Esta fue la primera temporada desde 1998-99 (la última temporada en la que se jugó la Recopa de Europa) en la que hay tres competiciones UEFA en liza: Liga de Campeones, Liga Europa y la recién creada Liga Conferencia.

En consecuencia, si en una eliminatoria a dos partidos, el marcador global termina empatado, el ganador no se decidirá por el número de goles marcados como visitante, sino siempre por 30 minutos de prórroga, y de continuar empatado, el ganador se decidirá mediante una tanda de penaltis.

[3]​ La Associazione Calcio Milan, siete veces campeón del torneo, regresó a la competición tras siete años sin clasificar.

El Fotball Club Sheriff Tiraspol del autoproclamado estado de Transnistria debutó en la competición.

[4]​ Asimismo, tras el quinto título del Barcelona en 2015, es la primera vez desde entonces que estaban en una misma edición del torneo los cinco equipos con cinco Copas de Europa o más: Real Madrid, Milan, Liverpool, Bayern Múnich y Barcelona.

Para el proceso de clasificación véase Fase clasificatoria 2021-22.

Para el sorteo, los equipos se dividen en cuatro bombos.

En la fase eliminatoria, los equipos juegan uno contra el otro en dos partidos, uno en casa y otro como visitante (a excepción de la final a partido único), y luego se hacen dos sumas de los goles, una para cada equipo.

Nota: No contabilizadas las estadísticas en rondas previas.