El 21 de octubre de 2010, Santa Cruz derrotó al veterano James Owens en el Martin's Valley Mansion en Cockeysville, Maryland.

Luego de ganar el cinturón de la IBF, Santa Cruz defendió su título ante Morel, Zaleta y Guevara para terminar el 2012 con 5 victorias incluyendo 3 defensas por el título.

Su última pelea fue ante Guevara, quien regresaba al circuito luego de estar 15 años inactivo en la CBS.

Durante los primeros asaltos, la potencia y habilidad de Frampton ayudarían a que este se viera superior durante el combate, y para la segunda mitad, Santa Cruz demostraría su mejor estado físico y sería superior en la pelea.

Finalmente el combate iría a las tarjetas, donde Frampton ganarían con una controvertida decisión mayoritaria, para así rebatarle el título y el invicto al mexicano.