Cantrell se mudó de su Nashville natal a Nueva York para estudiar derecho y contabilidad en Columbia College.
Su carrera de cantante comenzó cuando aún estaba en el instituto, actuando con varios grupos locales.
Posteriormente, hizo amistad con John Flansburgh y John Linnell, integrantes del dúo They Might Be Giants, con quienes también canta en la versión de la conocida canción sudafricana "The lion sleeps tonight", retitulada "The Guitar", incluida en el disco Apolo 18.
Cantrell alcanzó amplio reconocimiento en 2000, con su álbum de debut Not the Tremblin' Kind.
Igualmente, ha tenido buena acogida de crítica en prensa como The New York Times, Wall Street Journal, Elle, BBC,[1] etcétera.