Entre sus roles más destacados están Troels Hartmann en la serie The Killing,[1]​ Charles Augustus Magnussen en la tercera temporada de Sherlock, Viktor Petrov en House of Cards y el Gran Almirante Thrawn en la franquicia Star Wars.

Además de su papel en la serie dramática Forbrydelsen, conocida mundialmente como The Killing,[1]​ posteriormente apareció en otras dos series dramáticas danesas que lograron aclamación internacional, Those Who Kill y la tercera temporada de Borgen.

[5]​ También tuvo un papel principal en un episodio de Sherlock como el chantajista Charles Augustus Magnussen.

[9]​ Además de su danés nativo, Mikkelsen habla con fluidez sueco, alemán e inglés, y domina varios acentos.

[4]​ En 1989 se casó on la actriz Anette Støvelbæk, con quien tenía una relación desde 1986.