Al ganar, Sinema se convirtió en la primera mujer electa senadora de Arizona, así como en la primera persona abiertamente bisexual en ganar un escaño al Senado.

[11]​ Sinema fue reelegida posteriormente tres veces, recibiendo más del 30 % de los votos.

Somos simplemente personas como todas las demás que quieren y merecen respeto", declaró apasionadamente.

Más tarde, cuando los reporteros le preguntaron sobre su uso de la primera persona, Sinema respondió: 'Duh, soy bisexual'.

Asimismo, ese mismo año copresidió Arizona Together, la campaña estatal que derrotó la Proposición 107, que hubiera prohibido el reconocimiento del matrimonio entre personas del mismo sexo y de las uniones civiles en Arizona.

Hablando con una revista en 2006, se le preguntó sobre el "nuevo feminismo", a lo que respondió: "Esas mujeres que actúan como si estuvieran en casa, despojándose de sus esposos o novios, y que simplemente cambian los cheques son una especie de feminismo porque eligen vivir esa vida.

En las elecciones generales, Sinema se postuló contra el candidato republicano Vernon Parker, exalcalde de Paradise Valley.

Sinema tenía una ventaja limitada sobre Parker, mientras que las boletas provisionales y de ausentismo aún se contaban.

El primero, Harry Mitchell, ocupó el asiento que Sinema tuvo entre 2007 y 2011.

Fue elaborado como un distrito de "lucha justa" y votó por el presidente Barack Obama por solo 4 puntos en 2012.

Fue reelegida con aproximadamente el 55 % de los votos, superando así a la candidata del Partido Republicano Wendy Rogers por 13 puntos.

Durante la campaña de 2018, Sinema se negó a debatir con su competidora en las primarias demócratas, Deedra Abboud, abogada y activista comunitaria.

Sinema ganó las primarias demócratas de agosto para el escaño del Senado.

Su oponente republicana en las elecciones generales fue la representante de Arizona, Martha McSally.

El periodista Jonathan Martin escribió en el New York Times en septiembre de 2018 que Sinema dirigía "una de las campañas del Senado más moderadas y cautelosas de este año, manteniendo a los medios informados y evitando temas controvertidos", y dijo que su campaña era generalmente reacia a levantar al presidente Donald Trump.

Según Martin, tanto republicanos como demócratas dijeron que Sinema tenía "pocos logros legislativos importantes en su historial" y se estaba ejecutando "en una imagen política que había formado y remodelado a lo largo de los años.

Y nada es más importante ahora que su infancia", la falta de vivienda.

[13]​ Kyrsten Sinema se posiciona en el ala más derechista del Partido Demócrata.

Asimismo, se opone al Green New Deal y bloquea la abolición del "filibuster", procedimiento que permite obstruir un proyecto de ley en el Senado.

A ellos se unieron activistas de los derechos civiles, como el reverendo Jesse Jackson, y figuras del movimiento obrero, como Dolores Huerta.