Stiles logró una cierta popularidad en los Estados Unidos con su participación en la serie The 60s, lo que la ha llevado a actuar en películas como La sonrisa de Mona Lisa, junto a Julia Roberts, o la trilogía Bourne, como Nicky Parsons, protagonizada por el actor Matt Damon.

El crítico Joe Balthai escribió que ella era "la querida del Sundance Film Festival de 1998".

[2]​ En 1999, interpretó a Kat Stratford, junto a Heath Ledger, en Las 10 cosas que odio de Gil Junger, una adaptación de The Taming of the Shrew, ambientada en una escuela secundaria en Tacoma, Washington.

Los Chicago Film Critics la votaron como la nueva actriz más prometedora del año.

Su siguiente papel protagónico fue en Down to You (2000), que fue atacada por la crítica, pero le sirvió para obtener una nominación al Teen Choice Award por su química en la pantalla.

Ella dice que abandonó el veganismo después de desarrollar anemia y le resultó difícil obtener una nutrición adecuada mientras viajaba.

Stiles se ha descrito a sí misma como feminista y escribió sobre el tema en The Guardian.

En junio de 2017, Stiles confirmó que ella y Cook estaban esperando su primer hijo.