Se casó en 1761, con la hija del propietario de una mina, el español Francisco Pérez Serrano.

En 1770 la Corona Española ya llevaba más de 200 años en el Nuevo Mundo.

Su extenso imperio abarcaba desde lo que hoy es el Oeste de Estados Unidos, incluida Florida, hasta las islas Filipinas, pero todavía necesitaba asegurar sus posesiones de la costa del Pacífico norte, frente a las expediciones e incursiones rusas e inglesas.

Colonizar y abastecer a la Alta California era tarea difícil y el viaje muy largo, pues tenían que partir desde San Blas (Nayarit) en pequeños navíos que no soportaban mucha carga.

(Es necesario señalar que cuando se menciona Sonora se refiere a la provincia del virreinato que abarcaba en su mayor parte los actuales estados de Sonora (México) y Arizona (Estados Unidos).)

Llegaron el día 20 de enero, tras sufrir dos días de lluvia y nieve en el desierto y se encontraron con a sorpresa que los caballos no estaban disponibles ahí.

Siguieron un poco más al oeste, hasta pasar el Cerro Centinela luego girar hacia el norte para cruzar parte del actual Valle Imperial en territorio Kumiai, donde el 12 de febrero pasaron por una laguna que llamaron Santa Olaya y donde se encuentra Yuha Well.

Estaba de regreso a finales de mayo y ese viaje solo le llevó 23 días, dado que ahora había encontrado una ruta con agua suficiente para hacer que el acceso por tierra a California fuese posible.

En el río Gila se encontró con varias aldeas extensas de indios pima (Akimel O'odham), una tribu agrícola pacífica y populosa con cultivos extensivos y sistemas de riego desde el río Gila.

Además el virrey autorizó al capitán Anza a emprender una nueva expedición, está vez para colonizar y defender el puerto de San Francisco.

El viaje se hizo más difícil, por el clima invernal, según avanzaban entre colinas y desiertos del suroeste de California.

Aunque hubo expediciones de castigo, no pudieron restablecer su posición al cruzar el territorio Yuma y la ruta de Anza quedó bloqueada, impidiendo a los españoles continuar su expedición hacia el norte).

Con sus aliados nativos utes y apaches, y alrededor de 800 soldados españoles, Anza fue al norte a través del valle de San Luis, entrando en las Grandes Llanuras en lo que hoy es Manitou Springs (Colorado).

Rodeando "El Capitán" (hoy Pikes Peak), sorprendió a una pequeña fuerza comanche cerca de la actual Colorado Springs.

El jefe Cuerno Verde, a quien recuerda el arroyo Greenhorn, y muchos otros líderes comanches murieron durante el combate.

Sus diversas expediciones militares contra las tribus locales que defendían sus tierras fueron a menudo exitosas, pero los yumas (quechan) con los que había establecido la paz fueron los primeros en rebelarse y cayeron en desgracia con el comandante militar de la Frontera Norte, la frontera general.

En 1783 Anza condujo una campaña contra los comanches en los llanos orientales, que en 1784 fueron demandando la paz.

Los soldados y familias que escoltó desde el desierto de Sonora a la Alta California llevaron el idioma español, las costumbres mestizas, la religión cristiana, y la cultura mestiza de la Nueva España a esa parte del mundo.

[12]​[13]​ También honran su memoria el Parque Estatal Desierto Anza-Borrego, que se encuentra sobre todo en el este del Condado de San Diego.

El parque tiene un largo y difícil tramo del camino de Anza, que discurre hacia el oeste desde el Valle Imperial hasta la montaña costera pasando al noreste de San Diego.