Su tesis doctoral, Use of Storage Water in a Hydroelectric System, que empleó programación dinámica y fue dirigida por Philip M. Morse, fue la primera tesis sobre investigación operativa en Estados Unidos (1955).

[2]​ Tras ello, fue profesor en la Universidad Case de la Reserva Occidental entre 1957 y 1962, antes de regresar al MIT, donde es profesor desde 1962.

Es también fundador de varias empresas, como Management Decisions Systems y Kana Software.

El INFORMS entrega anualmente en su honor el Premio John D. C. Little.

Es padre del ingeniero eléctrico John N. Little, presidente y cofundador de MathWorks.