Se desempeñó como secretaria de Seguridad Nacional en la administración del presidente Barack Obama.Fue la tercera gobernadora del estado y la primera mujer en ganar una reelección para el cargo.Previo a su cargo como gobernadora, ejerció como fiscal general del estado entre 1999 y 2002.En 2009, la Revista Forbes la incluyó en el puesto número 51 del ranking de las mujeres más poderosas.[5][6] Anita Hill testificó en el Senado de los Estados Unidos que el entonces candidato a la Suprema Corte de Justicia, Clarence Thomas la había acosado sexualmente diez años atrás cuando ella era su subordinada en la Equal Employment Oportunity Comission (EEOC).Mientras servía como fiscal general, habló en la Convención Demócrata Nacional del 2000, justo tres semanas de haber tenido una mastectomía.“El trabajo y la familia me ayudaron a enfocarme en otras cosas mientras luchaba contra el cáncer”, dice Napolitano.Sucedió en el cargo a Jane Dee Hull, miembro del Partido Republicano de los Estados Unidos.[13] Habló en la Convención Demócrata Nacional del 2004[14] después de que algunos inicialmente la consideraron como una posible pareja de la carrera presidencial con el senador John Kerry en la elección presidencial del 2004, pero Kerry eligió al senador John Edwards.En noviembre del 2005, la revista “Time” la nombró una de las cinco mejores gobernadoras en los Estados Unidos.En el 2005, estableció un récord en una sola sesión con 58 vetos, rompiendo el del Jane Dee Hull de 28 en el 2001.[17][18] Para cuando dejó el cargo, la gobernadora había dictaminado 180 vetos[19] En noviembre del 2006, Napolitano ganó la elección gubernamental, derrotando al republicano Len Munsil por casi un ratio de 2–1 y se convirtió en la primera mujer en ser reelegida para ese cargo.Tal vez esto sea sólo un matiz, pero demuestra que queremos movernos lejos de la política del miedo a una política de estar preparados para cualquier riesgo que pueda ocurrir.Instituimos nuevas medidas en tierra y en áreas de revisión, tanto aquí en los Estados Unidos, como en Europa, donde se originó este vuelo.Napolitano llegó una vez más al escrutinio por contradecirse públicamente respecto a si el programa es voluntario u obligatorio para que se le unan las jurisdicciones locales.Estas revisiones pueden incluir el contacto con áreas sensibles como los pechos o genitales.[43][44][45][46][47][48][49][50] El 6 de diciembre del 2010, fue anunciado que Napolitano estaba expandiendo una vez más su alcance al crear una asociación con Walmart.[55] Napolitano sobrevivió al cáncer de mama que se le encontró en 1998.
Napolitano anuncia un grupo de trabajo para la seguridad fronteriza.
Napolitano discutiendo seguridad en la conferencia de prensa del
Super Bowl XLIV
. El Super Bowl es designado como un Evento Especia de Seguridad Nacional por el Departamento.