Santini fichó por un equipo amateur en 1983, el CA Lisieux, para comenzar su carrera como entrenador compaginándolo con la práctica del fútbol.

En 1985, Santini se retiró como jugador de forma definitiva y comenzó a dedicarse como entrenador profesional en equipos como el Toulouse FC, el Lille OSC,[1]​ el AS Saint-Étienne[2]​ y el FC Sochaux, al que salvó del descenso en seis meses de 1995.

[3]​ En 1997, y tras dos años sin entrenar a ningún equipo, el Olympique Lyonnais le nombra director técnico del club hasta el año 2000, cuando pasa a entrenar al equipo.

[6]​ El entrenador logró vencer la Copa FIFA Confederaciones 2003[7]​ y clasificar a les bleus para la Eurocopa 2004 sin mayores dificultades (ganando todos los partidos de su grupo);[8]​ pero la Federación gala condicionó su renovación al papel que desempeñase Francia en la Eurocopa de Portugal, por lo que Santini decidió firmar con un equipo inglés, el Tottenham Hotspur, para entrenarlo la próxima temporada y marcharse de la selección francesa al término de la competición europea.

[11]​ Posteriormente, fichó por el AJ Auxerre, sustituyendo al histórico entrenador Guy Roux.