Otra mudanza familiar les instala definitivamente en Nueva York, donde el joven Lewis consigue trabajo como telefonista en una empresa de Wall Street.

En 1920 salva la vida milagrosamente en un atentado terrorista contra el edificio del Tesoro, situado en ese barrio neoyorquino.

Después de mostrar su talento como cómico en una gala benéfica organizada por su empresa, debuta profesionalmente en Broadway y hacia 1930 salta a Hollywood.

Su enorme ego, así como un carácter colérico y a menudo ofensivo, le causaron muchos problemas con los grandes estudios: tras ser expulsado de la RKO en 1938, se vio forzado a unas vacaciones de dos años hasta que Charles Chaplin lo contrató para encarnar al dictador de Bacteria en la película El gran dictador.

En los cuarenta hizo personajes secundarios de contrapunto cómico, aunque aún trabaja con regularidad; en los cincuenta, sus apariciones cinematográficas se hacen esporádicas y comienza a aparecer en televisión (en la serie Bonanza, por ejemplo).