La isla le debe su nombre al Gran Maestro portugués António Manoel de Vilhena, quien en 1726 hizo construir un fuerte en ella.

La fortaleza se considera un ejemplo típico de la ingeniería militar del siglo XVIII.

Sus planos originales se atribuyen a René Jacob de Tigné y se dice que fueron modificados por su amigo y socio Charles François de Mondion, enterrado en la cripta debajo del fuerte.

Hay una capilla barroca dedicada a San Antonio de Padua, administrado directamente por la Orden.

Durante la Segunda Guerra Mundial, durante el asedio de Malta, la Isla Manoel y su fuerte se utilizaron como base naval para la Royal Navy, con el nombre en código "HMS Talbot" y "HMS Phoenicia".

El astillero ofrece almacenaje, amarre, reparación y restauración integral de embarcaciones