Fue creada por David Shore, productor ejecutivo de la serie junto a otros como Paul Attanasio, Katie Jacobs o Bryan Singer.Chase y Cameron continuaron apareciendo en distintos papeles en el hospital hasta principios de la sexta temporada, cuando Jennifer Morrison, la actriz que encarnaba a Cameron, fue despedida del programa; y Chase regresó al equipo de House.[7] Attanasio se inspiró en la columna mensual médica Diagnosis escrita por la doctora Lisa Sanders y publicada en el periódico The New York Times.Attanasio le presentó la idea a David Shore, escritor y productor de series como Law & Order o Due South.[10] Después de que FOX comprase el programa, adquirió el título provisorio Chasing Zebras, Circling the Drain[11] ("zebra" es un argot o término médico para un diagnóstico inusual u oscuro, mientras que Circling the Drain se refiere a los casos terminales, los pacientes con enfermedades irreversibles)."[26] En el capítulo 17 de la segunda temporada, "Apuesto el resto", House está obsesionado con una paciente que perdió hace doce años, llamada "Esther Doyle", en referencia a Conan Doyle, autor de Sherlock Holmes.[33] Los escritores Doris Egan, Sara Hess, Russel Friend, y Garrett Lerner se unieron al equipo durante el inicio de la segunda temporada.Friend y Lerner, quienes son compañeros de negocios, recibieron propuestas cuando la serie fue lanzada, pero ambos la rechazaron.El más prolífico ha sido Kaplow (18 episodios), Blake (17), Shore (16), Friend (16), Lerner (16), Moran (14), y Egan (13).[41] Otros asesores son Harley R. Liker, Karen van Blankenstein, David Foster, Michael Giordano y John Sotos.[42] Una vez aceptado el proyecto por la FOX, le ofrecieron la dirección del piloto a Bryan Singer, quien recientemente había dirigido la adaptación al cine de X-Men.Singer quería que el protagonista fuera un actor estadounidense para no tener problemas con los acentos.[17] Pese a que actores más conocidos como Denis Leary, Rob Morrow y Patrick Dempsey se disputaron el papel, Shore, Jacobs y Attanasio quedaron igual de impresionados cuando Singer le dio el papel de protagonista.[52] A ella le atrajo la "inteligencia" del mismo y audicionó para el papel de la Decana en Medicina Lisa Cuddy.[54] Omar Epps, quien interpreta al Dr. Eric Foreman en la serie, se inspiró en su primer papel como un problemático interno en el drama médico de la NBC ER.[56] Al final de la tercera temporada, en el episodio "Error humano" House despide a Chase, mientras que Foreman y Cameron renuncian.[76] Esta técnica consiste en filmar con una steadicam el parlamento de los personajes en plena marcha, dándole dinamismo a la escena.[76] El productor ejecutivo, Katie Jacobs, dijo que esta técnica se utiliza a menudo para "insertar una escena en movimiento creando así urgencia e intensidad".[77] Otro crítico calificó que "Las cámaras y efectos especiales no sólo viajan por la garganta de un paciente...[82] Jacobs dijo que la mayoría de los fondos no tienen un significado especial; sin embargo, la imagen y el texto final «creado por David Shore» superpuesto en un cuello humano denota que Shores es «el cerebro de la serie».Lisa Cuddy y su único amigo, el Dr. James Wilson, jefe del departamento de oncología.Durante varios capítulos Vogler intentará someter a House o despedirlo, pero finalmente es derrotado y se retira del hospital con su dinero.Sus ácidos y sarcásticos comentarios le meterán en más de un problema con, entre otros, su exnovia, Stacy Warner, y con el detective Michael Tritter (David Morse), quién tras ser ofendido por el médico, decide hacerle la vida imposible en la tercera temporada.Al final de la segunda temporada, también, le dispararon en su despacho, y gracias a esto, parte la tercera temporada con House habiendo recuperado su capacidad de caminar sin su bastón, tras una operación, aunque luego del segundo capítulo debe usarlo nuevamente ya que el dolor en su pierna regresa.Tras una dura selección, los elegidos son tres: Trece (Olivia Wilde), Taub (Peter Jacobson) y Lawrence Kutner (Kal Penn).Finalmente House se interna voluntariamente en el Hospital Psiquiátrico de Mayfield dispuesto a dejar la Vicodina y recuperar su salud mental.House se encuentra internado en una institución mental voluntariamente, de la que luego decide salir, pero su supervisor Darryl Nolan (Andre Braugher) no le permite ejercer la medicina, al menos oficialmente.Después del alta, regresa al hospital Princeton-Plainsboro y trabaja con su antiguo equipo de diagnóstico, hasta que se ve obligado a elegir a un nuevo equipo de cuatro miembros entre cinco candidatos, que son los doctores Foreman, Chase, Cameron, Taub y Hadley («Trece»).[98] La temporada comienza con House cumpliendo condena en prisión por haber estrellado su automóvil en la casa de Cuddy.Al buscar el papel que había puesto, encuentra en su lugar la credencial de House y sonríe.
En la primera temporada un poderoso empresario farmacéutico,
Edward Vogler
(
Chi McBride
), toma el control del hospital y busca manejarlo como un negocio. Vogler y House se enfrentan irreconciliablemente.