Adhirió desde muy joven a la Unión Cívica Radical, donde fue un claro exponente de la ideología yrigoyenista.

De su infancia en el barrio de Pompeya data su familiaridad con la cultura del arrabal porteño, siempre presente en su obra; sin embargo, Manzi destacaba su filiación del interior y, en ocasiones, firmó con el seudónimo Arauco ("rebelde" en quichua), para enfatizar su afinidad con la identidad santiagueña.

En 1941 compuso el tango "Malena", con música de Lucio Demare, según todos los indicios inspirada en y dedicada a Nelly Omar, y en 1948 compuso Sur, con música de Aníbal Troilo, dos de sus tangos más famosos que se han convertido en clásicos del género y que se siguen ejecutando en la actualidad.

En su honor existe la Casa Cultural del Tango Homero Manzi, en la ciudad de Medellín, en Colombia, fundada en 1988.

FORJA, un movimiento que preconizaba el retorno a los principios federalistas de la Constitución, hispanoamericanista y antiimperialista, criticó activamente la política del gobierno durante la llamada Década Infame por su sumisión a los intereses del capital internacional.

Ese año fundó la productora Artistas Argentinos Asociados, junto con Petrone, Demare, Sebastián Chiola y el productor García Smith, empresa que llegó a ser uno de los pilares de la cinematografía nacional.

Para ese entonces, sin embargo, se encontraba ya gravemente enfermo de cáncer.

[3]​ Las restricciones continuaron al asumir el gobierno constitucional del general Juan Domingo Perón y en 1949 directivos de SADAIC le solicitaron al administrador de Correos y Telecomunicaciones en una entrevista que se las anularan, pero sin resultado.

Opina al respecto el escritor Oscar Conde que en definitiva, SADAIC no cuestionaba la censura en sí misma sino quién la aplicaba.

En ese mismo año lo grabaron Lucio Demare con Raúl Berón y Aníbal Troilo con Alberto Marino.