Fue admitido en la barra y entró en práctica privada en Clayton de 1878 a 1880.

Continuó la práctica privada en Eufaula, Alabama desde 1880 hasta 1914.

[2]​ Clayton fue elegido por el Partido demócrata a la Cámara de Representantes de los Estados Unidos del 55° Congreso de los Estados Unidos y a los ocho congresos sucesivos.

Fue designado para el Senado de los Estados Unidos para cubrir la vacante causada por la muerte del senador estadounidense Joseph F. Johnston, pero su nombramiento fue impugnado y retirado.

[2]​ Su casa de nacimiento en Clayton, Alabama llamada Casa de Henry D. Clayton, fue declarada Hito histórico nacional en 1976.