Según Steffen Hantke, autor de Horror Films: Creating and Marketing Fear, el filme Hannibal era «una película pensada como de 'auteur' y protagonizada por estrellas, con énfasis en una apariencia distintivamente visual y actuaciones deliberadamente ostentosas».

La agente del FBI Clarice Starling (Julianne Moore) cae en desgracia después de un operativo antidrogas que resulta en la muerte de cinco personas, incluyendo la narcotraficante Evelda Drumgo (Hazelle Goodman), a la que Starling disparó mientras Evelda cargaba un bebé y una pistola automática.

Starling es enviada a la mansión del multimillonario Mason Verger (Gary Oldman), quien fue mutilado y dejado paralítico después de un encuentro con Lecter años atrás, y ofrece 3 millones de dólares a quien se lo entregue.

Lo conoció como médico (Lecter era psiquiatra) cuando seguía una terapia después de haber sido condenado por abuso sexual.

Luego, Lecter en un avión, come una cena que él mismo ha empacado, con partes del cerebro de Krendler en ella.

Sin embargo, ellos poseían los derecho del «personaje Lecter» y permitieron a Orion Pictures Corporation, quienes produjeron The Silence of the Lambs, usar gratis los derechos en ese filme, por no ser «avaros».

Mort Janklow, agente de Thomas Harris en ese entonces, le dijo a Los Angeles Times que Jodie Foster, Anthony Hopkins y Jonathan Demme pronto recibirían manuscritos de la novela, y que sería una película increíble.

[13]​ Jonathan Demme informaría (vía fax) a los productores de Hannibal que no dirigiría el filme.

[13]​ Siendo éxitos simultáneos, Gladiador y Hannibal pusieron a Ridley Scott en la cima de su carrera.

Sin embargo la retirada de ambos, Foster y Hopkins, hubiera sido posiblemente el final del proyecto.

[16]​ Jodie Foster le confirmaría a Larry King (acerca de su potencial participación en Hannibal), en 1997, que ella: «Definitivamente sería parte del proyecto».

[12]​ También le dijo a la revista Entertainment Weekly en 1997 que "Anthony Hopkins siempre habla de ello.

[10]​ Jodie Foster habló acerca de Hannibal en una entrevista con la revista Total Film a finales del 2005.

Ella dijo: «La razón oficial por la que no hice Hannibal fue porque estaba haciendo otra película, Flora Plum.

Cuando estuvo claro que Jodie Foster no participaría en Hannibal, el equipo de producción consideraría varias actrices para el papel,[9]​ incluyendo a Cate Blanchett, Angelina Jolie, Gillian Anderson, Hilary Swank, Ashley Judd, Helen Hunt y Julianne Moore.

[10]​ Anthony Hopkins le preguntó a su agente, si él tenía algún «poder» sobre la selección del elenco.

Scott ha dicho que su decisión fue influida a favor de Moore porque: «Ella es un verdadero camaleón.

Puede ser una lunática en Magnolia, una vampiresa en Un marido ideal, una estrella porno en Boogie Nights y una romántica en El fin de la aventura».

[19]​ Moore habló acerca de caminar en el papel hecho famoso por Jodie Foster: «La nueva Clarice va a ser muy diferente.

[9]​ The Hollywood Reporter confirmaría que Anthony Hopkins había aceptado en repetir su papel a finales de diciembre de 1999, diciendo que él había aprobado el último bosquejo del guion por Steven Zaillian.

Esto fue cambiado en el filme porque Scott y Hopkins decidieron dejar la cara igual.

Frankie Faison aceptó repetir su papel como el antiguo guarda y enfermero Barney (el actor ha aparecido en Manhunter, no como Barney, The Silence of the Lambs, Hannibal y Red Dragon).

[10]​ Oldman se retiró de la película por un tiempo, pero luego volvió, pidiendo «no ser facturado».

[10]​ Oldman sería fuertemente transformado e «irreconocible para sí mismo»" para interpretar a Mason Verger.

Scott quería que Verger luciera real con horribles cicatrizaciones, y no algo salido del Museo de Cera.

Scott explica: «Y por supuesto esta historia lo dice, con las palomas en los adoquines de algún lugar, donde tú te preguntas dónde es esto... y es entonces cuando aparece su cara.»[9]​ Se ha dicho que los títulos fueron influenciados por el filme Seven.

[30]​ Ridley Scott trabajó muy cerca con el compositor Hans Zimmer, durante la posproducción de Hannibal.

"[9]​ Zimmer usó una orquesta sinfónica para la secuencia de la ópera, pero usaría más que todo lo que él describe como «una orquesta muy extraña... solo violonchelos y bajos, todos tocando al extremo final de su rango».

"[17]​ Sin embargo, Thomson pone en claro ser un gran fanático del trabajo de Ridley Scott.

"[17]​ La revista Variety en su crítica dice que "Hannibal no es tan buena como The Silence of the Lambs... en última instancia más superficial y grosera en su corazón que su predecesora, Hannibal, sin embargo, atormenta, absorbe y alarma.