En Guitar Hero, este panel está liso, para una mayor facilidad en los solos de las diferentes canciones, en cambio, en el panel de Rock Band, los botones están por encima, por lo que hay que ir presionando cada nota.

Ya no hay marcas famosas como Ibanez o Gibson, sino que le da la opción al jugador de poder personalizar su instrumento, ya sea cambiándole la forma del cuerpo, las cuerdas, el color del cuerpo y los puentes.

Otra diferencia es que, cuando no haya letra en la canción, habrá partes donde se puede hacer puntos extra improvisando, además de poder activar el poder estrella en cualquier momento dando un leve golpe al micrófono o bien precionando el boton "A" del control asignado.

A todo esto se le agregan los personajes ya tradicionales de la saga Guitar Hero como lo son Izzy Sparks, Axel Steel, Midori, Judy Nails, Johnny Napalm, Lars Ümlaut, Casey Lynch y el regreso de la guitarrista gótica Pandora.

La versión para Wii incluye una modalidad llamada "Mii improvisación", que permite a los usuarios del Wii utilizar a uno de sus personajes Mii ya creados como personajes seleccionables en un modo de improvisación con la guitarra.