Era el hijo mayor y el único sobreviviente del duque Juan Guillermo de Sajonia-Eisenach y su primera esposa Amalia de Nassau-Dietz.
Guillermo Enrique contrajo matrimonio por primera vez con Albertina Juliana de Nassau-Idstein en Idstein el 15 de febrero de 1713.
Este matrimonio no tuvo descendencia.
Guillermo Enrique accedió al ducado de Sajonia-Eisenach en 1729 a la muerte de su padre y fue sucedido por su primo segundo, el Duque Ernesto Augusto I de Sajonia-Weimar.
La unión personal entre Eisenach y Weimar creada por esta sucesión fue solo nominal hasta 1809, cuando los dos patrimonios fueron formalmente unificados.