Su abuelo materno George Victor Totto, en cuyo recuerdo fue llamada Georgia, era un conde húngaro que emigró a Estados Unidos en 1848.

O'Keeffe asistió a la escuela secundaria en la Academia Sagrado Corazón en Madison, Wisconsin, entre 1901 y 1902.

Durante los dos años siguientes, ella fue profesora y continuó sus estudios en el Teacher's College, Universidad de Columbia.

En ese tiempo visitó a su hermano Alexis en un campamento militar en Texas antes de embarcarse para Europa durante la Primera Guerra Mundial.

La pareja convivió en Nueva York hasta 1929, cuando O'Keeffe comenzó a pasar parte del año en el suroeste.

Mientras que en la ciudad, O'Keeffe visitó las galerías, como 291, co-administrada por su marido futuro, el fotógrafo Alfred Stieglitz.

Su padre se había declarado en quiebra y su madre estaba gravemente enferma de tuberculosis.

[8]​ Ella aceptó un trabajo en Chicago como artista comercial y trabajó allí hasta 1910, cuando ella volvió a Virginia para recuperarse de un caso del sarampión[2]​ y después se trasladó con su familia a Charlottesville.

[2]​ Ella no pintó durante cuatro años, y dijo que el olor de la trementina la hacía enfermar.

El enfoque de Dow estuvo influenciado por los principios del arte japonés en cuanto a diseño y composición.

Comenzó a experimentar con composiciones abstractas y desarrolló un estilo personal que se alejó del realismo.

[12]​ El museo Georgia O'Keeffe dice que fue uno de los primeros artistas americanos en practicar la abstracción pura.

A partir de una práctica que comenzó en Carolina del Sur, O'Keeffe pintó para expresar sus sensaciones y sentimientos más privados.

Ella "capturó un paisaje monumental en esta configuración simple, fusionando pigmentos azules y verdes en graduaciones tonales casi indistintas que simulan el efecto pulsante de la luz en el horizonte del Panhandle de Texas", según la autora Sharyn Rohlfsen Udall.

[18]​ O'Keeffe comenzó a crear imágenes simplificadas de cosas naturales, como hojas, flores y rocas.

[19]​ Inspirada por precisionismo, Green Apple, terminada en 1922, representa su noción de vida simple, significativa.

Ella pintó su primera pintura a gran escala de la flor, Petunia, n.º 2, en 1924 la cual fue exhibida en 1925.

Una de sus obras más notables, que demuestra su habilidad para representar los edificios en el estilo precisionista, es la Radiator Building-Night, Nueva York.

[27]​[28]​ Otros ejemplos incluyen Calle de Nueva York con la Luna (1925), El Shelton con las manchas solares, N.Y.

[42]​ La oferta llegó en un momento crítico en la vida de O'Keeffe: tenía 51 años, y su carrera parecía estancada (los críticos le estaban llamando a su centro en Nuevo México como limitada y calificando sus imágenes del desierto como "una especie de producción en masa").

[44]​ Durante la década de 1940 O'Keeffe tuvo dos retrospectivas individuales, la primera en el Art Institute of Chicago (1943).

[30]​ En 1972, O'Keeffe perdió gran parte de su vista debido a una degeneración macular, dejándola solo con visión periférica.

[30]​ Judy Chicago le dio a O'Keeffe un lugar prominente en The Dinner Party (1979) en reconocimiento a lo que muchas artistas feministas prominentes consideraban la innovadora introducción de imágenes sensuales y feministas en sus obras de arte.

[30]​ En 1928, Stieglitz inició un romance adúltero con Dorothy Norman y perdió un proyecto para crear un mural para Radio City Music Hall.

Poco después de que O'Keeffe llegara para el verano en Nuevo México en 1946, Stieglitz sufrió una trombosis cerebral.

[56]​ Pasó los tres años siguientes principalmente en Nueva York estableciendo su propiedad[19]​ y se mudó permanentemente a Nuevo México en 1949, pasando el tiempo en Ghost Ranch y la casa de Abiquiú que hizo su estudio.

[19]​[30]​ Todd Webb, un fotógrafo que conoció en los años 40, se trasladó a Nuevo México en 1961.

Su cuerpo fue cremado y sus cenizas fueron diseminadas, como ella deseaba, en la tierra alrededor de Ghost Ranch.

También reconoce su influencia en artistas feministas posteriores, afirmando que su obra fue "fundamental en el desarrollo de una iconografía auténticamente femenina".

como el hermano de Stieglitz, Lee y Tyne Daly como Mabel Dodge Luhan.