A los once años debió abandonar la escuela, para iniciar su trabajo en el comercio textil, donde destacó por sus habilidades atendiendo al público con cortesía y aprendiendo el manejo contable, de manera que a los quince años se independiza con su propio negocio, también en el ámbito del comercio textil (dry goods) y posteriormente en la banca, expandiendo ambos negocios hasta Inglaterra, a donde viaja por primera vez en 1826.

En 1837 se muda a Londres, entonces la capital del mundo financiero, donde alcanzó notoriedad como banquero estadounidense y ayudó a crear una línea internacional de créditos para la joven nación.

Pero su mayor obra de beneficencia fue para Baltimore; la ciudad en la que logró su primer éxito empresarial y financiero.

Tal vez por ese hecho, el ya reconocido filántropo donó 150,000 libras en 1866 para establecer el Museo de Historia Natural Peabody de Yale y ese mismo año le dio idéntica cantidad a Harvard para fundar el Museo Peabody de Arqueología y Etnología.

Fue elogiado por figuras europeas como William Ewart Gladstone, por el autor Victor Hugo y hasta la reina Victoria le ofreció un título de barón que Peabody rechazó.