En 2006 fue candidato del Partido Acción Nacional a diputado federal por el Distrito 2 de Querétaro con cabecera en San Juan del Río, en la elección derrota a la expresidenta Municipal del PRI, María de los Ángeles Jacaranda López Salas.
En 2009 se postuló como candidato del Partido Acción Nacional a la Alcaldía de la capital del estado.
Obtuvo la victoria en los comicios con 139,737 votos frente a los 120,306 del candidato del Partido Revolucionario Institucional.
En 2012 fue elegido Senador por el Estado de Querétaro como parte del grupo parlamentario del Partido Acción Nacional.
Con la victoria de Francisco Domínguez, el PAN logró recuperar un gobierno que había perdido, por primera vez en su historia.