El verdadero apellido de la familia era Marciszewski y lo cambiaron a Muskie porque resultaba impronunciable para los estadounidenses.

Tuvo que trabajar como empleado de un hotel en Kennebunk, Maine, para pagarse sus estudios.

Terminada la guerra, regresó a Maine y abrió un despacho de abogado en Waterville.

Se afilió al Partido Demócrata local, siendo elegido en tres ocasiones para la Asamblea Estatal, y contribuyó a su expansión en un estado que hasta entonces era tradicionalmente republicano.

En 1954, Edmund Muskie se convirtió en el primer demócrata en 20 años en ser elegido Gobernador de Maine, y el segundo en todo el siglo.

Promovió el desarrollo económico con políticas fiscales conservadoras y colaboró con la Asamblea Estatal, dominada por los republicanos, muchos de los cuales se harían llamar "Muskie Republicans".

Su popularidad como Gobernador contribuyó a que nuevos demócratas fuesen elegidos para cargos públicos en el estado.

El Senador Muskie fue un ardiente defensor del medioambiente, algo reflejado en diez proyectos legislativos que patrocinó entre 1963 y 1976.

En noviembre de ese año, el ticket Humphrey-Muskie fue derrotado por la candidatura republicana Nixon-Agnew en una apretada elección.

Se presentaba como el gran favorito para hacerse con la nominación del Partido Demócrata.

Su origen polaco le hacía popular entre los diferentes grupos étnicos que cobraban protagonismo en el proceso de nominación.

Muchos vieron detrás de estas maniobras la mano del Presidente Richard Nixon, quien prefería enfrentarse a McGovern en la elección presidencial.