Era el marido de la actriz Carol Arthur y padre del actor, escritor y director Peter DeLuise, y de los actores David DeLuise y Michael DeLuise.

[1]​ DeLuise, de ascendencia italiana, nació en Brooklyn, Nueva York, hijo de Vincenza "Jennie" (nombre de soltera DeStefano) y John DeLuise, que fue un funcionario.

DeLuise se graduó en la "Escuela secundaria de artes escénicas" (High School of Performing Arts) de Manhattan.

[2]​ Más tarde asistió a la Universidad Tufts.

DeLuise generalmente interpretaba personajes cómicos, aunque en su primera aparición (en la película Fail-Safe) interpretó a un nervioso soldado de aviación alistado.