Se interesó en la cirugía a través de varias clases que asistió en su colegio iniciando su formación médica académica en University of Texas Branch en Galveston.

Cumplió su formación médica y viajó para especializarse en cirugía en Johns Hopkins School of Medicine en Baltimore, Maryland, donde completó su entrenamiento.

En los años 1950 regresó a Houston como profesor asociado de cirugía en Bayllor College of Medicine y trabajó como afiliado en la institución, The Methodist Hospital.

En 1962 fundó The Texas Heart Institute mediante una fundación privada y en disputa con DeBarkey, regresó a su puesto en Baylor en 1969.

Al año siguiente, en 1970, realizó el primer implante de un corazón artificial en un humano cuando no hubo reemplazo cardíaco inmediato.

En una película realizada por HBO llamada Something the Lord Made, Cooley fue interpretado por el actor Timothy J. Scanlin Jr.

Cooley respondió varias preguntas afirmativas cuando un licenciado le cuestionó si se consideraba el mejor cirujano cardiovascular del mundo.