En 1977 actuó en la película The Hills Have Eyes del director Wes Craven.

En 1982 actuó en la película E.T., el extraterrestre del director Steven Spielberg, por su actuación fue nominada al premio Saturn Award.

En 1996 actuó en la película The Frighteners del director Peter Jackson.

Dee Wallace ha actuado en series de televisión como Grey's Anatomy, Ghost Whisperer y Grimm, entre otras.

En 1998, contrajo matrimonio por segunda ocasión con el editor Skip Belyea.