Tienen dos hijos, Riley De Luise, que apareció en Hairshirt con él, y Dylan DeLuise.

Aunque su primer papel principal fue en el año 2003 con BachelorMan, David DeLuise comenzó su carrera actuando en la película Hot Stuff de 1979.

Él tuvo un papel recurrente en 3rd Rock from the Sun como Bug Pollone y fue un artista intérprete o ejecutante sobre Jesse durante su primera temporada, haciendo el hermano de Darren Jesse.

David es también conocido por expresar en Coop Megas XLR y el sargento Brutto en Roughnecks: Starship Troopers Chronicles.

David DeLuise apareció en pequeños papeles en CSI: Investigación de la escena del crimen y ER.