En 2000 finalizó sus estudios en la Escuela Secundaria Lord Byng con altos honores, siendo elegida como la «más respetada».

[4]​ En una entrevista con la revista Venus Zine, Smulders declaró que generó una «especie de odio» a ser modelo y que dicha experiencia le hizo dudar inicialmente acerca de seguir su carrera como actriz.

[5]​ Su primer papel fue como invitada en la serie de ciencia ficción Jeremiah y ha aparecido en numerosas series de televisión desde entonces, incluyendo un papel recurrente en The L Word.

Su primer papel como coprotagonista en el cine fue en The Slammin' Salmon (2009), junto a Michael Clarke Duncan.

Cobie, que actualmente reside en Los Ángeles, California, se casó en 2012 con Taram Killam, su pareja desde 2004.