Postuló para gobernadora de Missouri en las elecciones de 2004, derrotando al demócrata en ejercicio Bob Holden en las primarias demócratas, y perdiendo ante el republicano Matt Blunt en una reñida elección general.

McCaskill fue elegida por primera vez al Senado de los Estados Unidos en 2006.

Fue la segunda mujer senadora de Missouri y la primera mujer candidata en ser electa al Senado por Missouri (Jean Carnahan fue designada tras la muerte de su esposo).

Su padre, William Young McCaskill (1925–1993), fue comisionado estatal de seguros durante la administración del gobernador Warren E.

Allí, perteneció a la hermandad estudiantil Kappa Alpha Theta.