Panucci inició su carrera deportiva en 1990, en el Genoa CFC y en 1993 fue transferido al AC Milan.

En febrero de 2010, Panucci anunció su marcha del club, debido a problemas personales.

En agosto de 2010, Panucci anunció su retiro del fútbol profesional declarando: «He tenido ofertas, pero siento que ya no tengo hambre».

Panucci no participó en el Mundial 2006 al ser ignorado por el seleccionador Marcello Lippi, aun así, volvió a ser convocado para la selección con 34 años por Roberto Donadoni en los partidos contra Georgia, Escocia, Islas Feroe en la clasificación para la Eurocopa 2008.

En junio de 2008, Panucci marcó su último gol con la Azzurra en un partido contra Rumanía en la Eurocopa 08.