Nisa sucedió, a finales del siglo XIII, a la llamada Nisa-a-Velha, en el noreste de la actual, en la elevación donde se encuentra actualmente la Capela de Nossa Senhora da Graça, y cuya primitiva ocupación humana se remonta a los pueblos prerromanos.
Como represalia, las fuerzas de D. Afonso invadieron el pueblo que se negó a apoyarlo, incendiando y saqueando las casas, destruyendo el castillo y matando a muchos habitantes.
Con el paso de los siglos, se estableció la toponimia Nisa en contraposición a Nisa-a-Velha.
En este período, el pueblo recibió el Novo Foral aprobado por el soberano (1512), actualmente en los archivos del Ayuntamiento.
Durante la Guerra de Sucesión española, la ciudad fue ocupada durante unos días por las tropas españolas (junio de 1704), que causaron daños a sus defensas.