Debutó en las mayores en 1961 en el jardín izquierdo reemplazando al notable Ted Williams.

Precisamente, en las dos últimas partidas frente a los Minnesota Twins, los Red Sox necesitaban la victoria para lograr el banderín de la Liga; y Yastrzemski fue fundamental para lograrlas, ya que tuvo nada menos que siete hits en ocho turnos.

También se agenció el mejor puesto en promedio al bate (.326), home runs (44) y carreras impulsadas (121), por lo que obtuvo la triple corona.

Por si fuera poco, se llevó el reconocimiento al Jugador Más Valioso de la temporada.

Sería hasta 1975 que Carl, junto a los Red Sox, llegarían nuevamente al clásico de otoño.