Klugman nació en los suburbios de Filadelfia, Pensilvania.
Su padre es un corredor de bienes raíces, y su madre es una maestra.
Asistió a la Academia Germantown en la secundaria, y a la Universidad Carnegie Mellon durante dos años.
El papel más reciente de Brian ha sido en House en el episodio "97 Seconds" como Thomas Stark, también ha aparecido en Cloverfield, The Bogus Witch Project, Dreamland, Frasier, Joan of Arcadia y National Lampoon's Adam & Eve.
Klugman ha aparecido en la película de terror y suspenso de 2009 Vacancy 2: The First Cut en el papel de Reece.