[3]​ Guzan nació en Evergreen Park, Illinois y jugó al fútbol juvenil en el Chicago Magic Soccer Club, y para el equipo principal de la Providence Catholic High School en Illinois, de donde se graduó en 2003.

[4]​ Guzan tuvo una campaña impresionante en su primer año con los Gamecocks, siendo titular en los dieciocho partidos de su primera temporada en Carolina del Sur.

Ese año consiguió 69 atajadas y en los partidos que jugó obtuvo un récord de 9-7-2.

El partido terminó 1-0 a favor del Aston Villa, con Guzan realizando varias atajadas importantes para mantener su valla en cero.

Su actuación hizo que su entrenador, Martin O'Neill, lo describiera como un "portero de nivel en formación".

Guzan jugó todos los partidos que Villa ganó camino a su victoria en la Copa de la Paz 2009, contra Atlante, Porto y Juventus.

Pese a esta heroica actuación, Brad Friedel lo reemplazó en el arco para la final contra Manchester United.

[10]​ Guzan debutó para Hull el día de año nuevo del 2011, en la derrota 1-0 contra el Leicester City.

[12]​ Su primer partido con la valla limpia lo obtuvo contra el Barnsley, al cual el Hull venció 2-0.

[16]​ Su primer partido en su segundo período con el Hull City fue contra el Burnley en calidad de local.

[32]​ Guzan volvió a comenzar la temporada 2014-15 como titular, venciendo al Stoke City FC 1-0 como visitante.

Debutó en las eliminatorias al mundial 2010 en el partido de vuelta contra Barbados (EE.

UU. había ganado el partido de ida por 8-0, prácticamente asegurando su clasificación).

Guzan también fue titular en la victoria de Estados Unidos sobre Egipto por 3-0 en la Copa Confederaciones 2009.