En 2008, participó en la broma de Improv Everywhere llamada "Mobile Desktop" (Escritorio Móvil), en la que, junto a otras personas, llevaba ordenadores de sobremesa, incluyendo un monitor CRT, una torre, un ratón y un teclado a un café Starbucks y los utilizaban como si fueran ordenadores portátiles.

También ha participado en un corto de CollegeHumor junto a Jason Bateman y Will Arnett.

En el verano de 2012 obtuvo su primer papel protagonista en una película, con Mark Duplass en la comedia Safety Not Guaranteed.

Su actuación en el filme fue bien recibida, y Gary Thompson del Philadelphia Enquirer indicó que su rol iba más allá de su habitual papel de «holgazana guapa» y que su actuación fue «convincente».

La primera es una comedia negra sobre monjas medievales basada libremente en historias de The Decameron.

[15]​ Al año siguiente, obtuvo un papel como protagonista en la película indie de comedia, An Evening with Beverly Luff Linn.

[25]​ Plaza produjo y protagonizó el personaje principal de la película independiente Emily the Criminal (2022), que retrata a una mujer cargada con deudas estudiantiles y obligada a realizar actividades delictivas.

[26]​ También apareció en la película Spin Me Round, que se estrenó en el festival de cine South by Southwest en 2022.

[29]​[30]​ En octubre de 2022, Plaza recibió el premio Artista Distinguido en el Newport Beach Film Festival.

[34]​ En 2004, durante su estancia en la Universidad de Nueva York, sufrió un derrame que le provocó una parálisis temporal y afasia expresiva pero se recuperó por completo poco después.

[3]​[35]​ Varios años más tarde, sufrió un ataque isquémico transitorio mientras estaba en el set de Parks and Recreation.

[36]​[37]​ En julio de 2016, hizo pública su bisexualidad en una entrevista con The Advocate,[38]​ diciendo: En 2011, comenzó una relación con el escritor y director Jeff Baena.