[5]​ En 1948, lanzó la línea de ropa Junior Sophisticates junto a su primer marido, el fabricante Ben Klein.

Inicialmente, sus diseños incluían adornos juveniles como botones y lazos, pero con el tiempo evolucionaron hacia un estilo más sofisticado.

[6]​ Durante esta época cuando introdujo sus "separates": piezas individuales que funcionan juntas como un todo, a diferencia de los vestidos.

Se dio un toque femenino a la ropa masculina, como chaquetas y trajes, como ya había hecho Coco Chanel.

[9]​ En 1968, fundó, en colaboración con el inversor Gunther Oppenheim, el sello Anne Klein & Company, del que fue directora y copropietaria junto a su marido.

[3]​ Durante la siguiente década, el negocio se expandió hasta tener 750 tiendas y boutiques en Estados Unidos que vendían sus diseños.

Ese mismo año, recibió por primera vez el premio Coty American Fashion Critics Award, que le fue nuevamente otorgado en 1969 y 1971.