Ha trabajado en numerosas series de televisión, como Grey's Anatomy, Escándalo, One Tree Hill, Charmed, Ghost Whisperer, The Unit, Boston Legal, Huesos, Frasier, Ally McBeal, Mentes Criminales, Private Practice, Fargo, y Better Call Saul, entre otras.

Su madre, Ann Paula "Nancy" (nacida Carolan), fue profesora de matemáticas y activista política.

Cusack protagonizó su primer papel en cine en 1992, cuando fue elegida para interpretar el personaje de Shirley Panadero en Ellas dan el Golpe.

Tuvo un pequeño papel en Un Asesino Algo Especial, protagonizada por sus hermanos John y Joan; apareció en la película Admitido, junto con Diane Gaines.

En 2016, interpreta a Donna Dent en la película Sully, dirigida por Clint Eastwood y que trata sobre los acontecimientos del Vuelo 1549.