[1]​ Nació en una familia humilde que vivía en las colinas de Maremma.

Luego completó su formación sacerdotal en el Seminario Mayor Romano al inscribirse en la Pontificia Universidad Lateranense, donde se graduó con una licenciatura en teología.

Fue nombrado vicerrector del Seminario Diocesano Pitigliano, y luego, en 1968 es llamado a trabajar en Roma, en la Congregación para los Obispos y, al mismo tiempo, se desempeñó como padre espiritual en el Seminario Romano Minore.

Es uno de los cardenales del círculo cercano al Papa Francisco, del que dijo que “baña de humildad y sencillez a toda la Iglesia”.

El Cardenal Comastri fue quien develó las primeras palabras del Papa Francisco al aceptar su Pontificado: “soy un gran pecador, confiando en la misericordia y en la paciencia de Dios.