El .338-378 Weatherby Magnum desarrollado a partir del .338-378 Keith-Thomson Magnum, desarrollado a principios de la década de los años 1960 por Elmer Keith y R.W.
"Bob" Thomson, fue añadido a la línea de cartuchos Weatherby en 1998, aumentándosele 1/4 de pulgada al casquillo ya se pensaba que la pólvora H4831 usada en esa época deflagraría más eficientemente en un casquillo más corto.
El .338-378 Weatherby Magnum parte del casquillo del .378 Weatherby Magnum, al que se le ha ajustado el cuello para alojar una bala de 8.59 mm (.338 pulgadas), permitiéndole cargar una capacidad de aproximadamente 8.1 g (125 gr) de pólvora.
El .338-378 Weatherby Magnum es apropiado para cazar todos tipo de presas en Norteamérica, Europa y Asia, resultando adecuado para la caza de cérvidos grandes como el alce, y el oso pardo.
En África, el 338-378 Weatherby Magnum es apropiado tanto para cazar antílopes como animales más grandes, pero debido a las restricciones de algunos países no puede ser usado para la caza de animales peligrosos como el búfalo del Cabo.