La vía del mevalonato , también conocida como vía isoprenoide o vía de la HMG-CoA reductasa, es una vía metabólica esencial presente en eucariotas , arqueas y algunas bacterias . [1] La vía produce dos componentes básicos de cinco carbonos llamados pirofosfato de isopentenilo (IPP) y pirofosfato de dimetilalilo (DMAPP), que se utilizan para producir isoprenoides , una clase diversa de más de 30 000 biomoléculas como el colesterol , la vitamina K , la coenzima Q10 y todas las hormonas esteroides . [2]
La vía del mevalonato comienza con acetil-CoA y termina con la producción de IPP y DMAPP. [3] Es mejor conocido como el objetivo de las estatinas , una clase de medicamentos para reducir el colesterol. Las estatinas inhiben la HMG-CoA reductasa dentro de la vía del mevalonato.
La vía del mevalonato de eucariotas, arqueas y eubacterias comienza de la misma manera. La única materia prima de carbono de la ruta es el acetil-CoA. El primer paso condensa dos moléculas de acetil-CoA para producir acetoacetil-CoA . A esto le sigue una segunda condensación para formar HMG-CoA (3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA). La reducción de HMG-CoA produce (R) -mevalonato . Estos primeros 3 pasos enzimáticos se denominan vía superior del mevalonato. [4]
La vía inferior del mevalonato que convierte el (R) -mevalonato en IPP y DMAPP tiene 3 variantes. En eucariotas , el mevalonato se fosforila dos veces en la posición 5-OH y luego se descarboxila para producir IPP. [4] En algunas arqueas como Haloferax volcanii , el mevalonato se fosforila una vez en la posición 5-OH, se descarboxila para producir fosfato de isopentenilo (IP) y finalmente se fosforila nuevamente para producir IPP (vía I del mevalonato de arqueas). [5] Una tercera variante de la vía del mevalonato encontrada en Thermoplasma acidophilum , fosforila el mevalonato en la posición 3-OH seguida de la fosforilación en la posición 5-OH. El metabolito resultante, mevalonato-3,5-bifosfato, se descarboxila a IP y finalmente se fosforila para producir IPP (vía II del mevalonato arqueal). [6] [7]
Varias enzimas clave se pueden activar a través de la regulación transcripcional del ADN al activar SREBP (proteína 1 y 2 de unión a elementos reguladores de esteroles). Este sensor intracelular detecta niveles bajos de colesterol y estimula la producción endógena mediante la vía de la HMG-CoA reductasa, además de aumentar la absorción de lipoproteínas mediante la regulación positiva del receptor de LDL . La regulación de esta vía también se logra controlando la velocidad de traducción del ARNm, la degradación de la reductasa y la fosforilación. [1]
Varios fármacos se dirigen a la vía del mevalonato :
Varias enfermedades afectan la vía del mevalonato :
Las plantas , la mayoría de las bacterias y algunos protozoos , como los parásitos de la malaria, tienen la capacidad de producir isoprenoides utilizando una vía alternativa llamada metileritritol fosfato (MEP) o vía no mevalonato . [9] El resultado de la vía del mevalonato y de la vía MEP es el mismo, IPP y DMAPP; sin embargo, las reacciones enzimáticas para convertir acetil-CoA en IPP son completamente diferentes. La interacción entre las dos vías metabólicas se puede estudiar utilizando 13 isotopómeros de C-glucosa . [10] En las plantas superiores, la vía MEP opera en los plastidios, mientras que la vía del mevalonato opera en el citosol . [9] Ejemplos de bacterias que contienen la vía MEP incluyen Escherichia coli y patógenos como Mycobacterium tuberculosis .