Cascada de señales utilizada para la comunicación de célula a célula.
En el campo de la biología molecular , la vía dependiente de AMPc , también conocida como vía de la adenilil ciclasa , es una cascada de señalización activada por un receptor acoplado a proteína G utilizada en la comunicación celular . [1]
Descubrimiento
El AMPc fue descubierto por Earl Sutherland y Ted Rall a mediados de los años cincuenta. El AMPc se considera un mensajero secundario junto con el Ca 2+ . Sutherland ganó el Premio Nobel en 1971 por su descubrimiento del mecanismo de acción de la epinefrina en la glucogenólisis, que requiere AMPc como mensajero secundario. [2]
Mecanismo
Los receptores acoplados a proteína G (GPCR) son una gran familia de proteínas integrales de membrana que responden a una variedad de estímulos extracelulares. Cada GPCR se une y es activado por un estímulo de ligando específico que varía en tamaño desde pequeñas moléculas de catecolaminas , lípidos o neurotransmisores hasta grandes hormonas proteicas. [3] Cuando un GPCR es activado por su ligando extracelular, se induce un cambio conformacional en el receptor que se transmite a un complejo de proteína G heterotrimérico intracelular adherido . La subunidad G s alfa del complejo de proteína G estimulado intercambia GDP por GTP y se libera del complejo. [4]
En una vía dependiente de AMPc, la subunidad alfa G s activada se une y activa una enzima llamada adenilil ciclasa , que, a su vez, cataliza la conversión de ATP en monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). [5]
Los aumentos en la concentración del segundo mensajero AMPc pueden conducir a la activación de
La enzima PKA también se conoce como enzima dependiente de AMPc porque se activa sólo si hay AMPc presente. Una vez que se activa la PKA, fosforila otras proteínas, entre ellas: [10]
- enzimas que convierten el glucógeno en glucosa
- enzimas que promueven la contracción muscular en el corazón, lo que provoca un aumento de la frecuencia cardíaca
- factores de transcripción , que regulan la expresión genética
- también fosforila los receptores AMPA [11]
La especificidad de la señalización entre un GPCR y su objetivo molecular final a través de una vía dependiente de AMPc se puede lograr mediante la formación de un complejo multiproteico que incluye el GPCR, la adenilil ciclasa y la proteína efectora. [12]
Importancia
En humanos, el AMPc actúa activando la proteína quinasa A (PKA, proteína quinasa dependiente de AMPc ), una de las primeras quinasas descubiertas. Tiene cuatro subunidades dos catalíticas y dos reguladoras. El AMPc se une a las subunidades reguladoras. [13] Hace que se separen de las subunidades catalíticas. Las subunidades catalíticas llegan al núcleo para influir en la transcripción. Otros efectos dependen principalmente de la proteína quinasa dependiente de AMPc , que varía según el tipo de célula.
La vía dependiente de AMPc es necesaria para muchos organismos vivos y procesos vitales. Muchas respuestas celulares diferentes están mediadas por el AMPc; estos incluyen aumento de la frecuencia cardíaca, secreción de cortisol y descomposición del glucógeno y la grasa. El AMPc es esencial para el mantenimiento de la memoria en el cerebro, la relajación en el corazón y la absorción de agua en los riñones. [14]
Esta vía puede activar enzimas y regular la expresión genética . La activación de enzimas preexistentes es un proceso mucho más rápido, mientras que la regulación de la expresión genética es mucho más larga y puede tardar hasta horas. La vía del AMPc se estudia mediante la pérdida de función (inhibición) y la ganancia de función (aumento) del AMPc.
Si la vía dependiente de AMPc no se controla, en última instancia puede conducir a una hiperproliferación, que puede contribuir al desarrollo y/o progresión del cáncer .
Activación
Los GPCR activados provocan un cambio conformacional en el complejo de proteína G adjunto, lo que da como resultado que la subunidad alfa G s intercambie GDP por GTP y se separe de las subunidades beta y gamma. La subunidad alfa G s , a su vez, activa la adenilil ciclasa, que convierte rápidamente ATP en AMPc. Esto conduce a la activación de la vía dependiente de AMPc. Esta vía también se puede activar aguas abajo activando directamente la adenilil ciclasa o PKA.
Las moléculas que activan la vía del AMPc incluyen:
- Toxina del cólera : aumenta los niveles de AMPc.
- forskolina : un producto natural diterpénico que activa la adenilil ciclasa
- la cafeína y la teofilina inhiben la fosfodiesterasa del AMPc, que degrada el AMPc, permitiendo así niveles más altos de AMPc de los que se obtendrían de otro modo.
- bucladesina (dibutiril cAMP, db cAMP): también un inhibidor de la fosfodiesterasa
- toxina pertussis , que aumenta los niveles de AMPc al inhibir el Gi a su forma GDP (inactiva). Esto conduce a un aumento de la actividad de la adenilil ciclasa, aumentando así los niveles de AMPc, lo que puede provocar un aumento de la insulina y, por tanto, hipoglucemia.
Desactivación
La subunidad alfa de G s cataliza lentamente la hidrólisis de GTP a GDP, lo que a su vez desactiva la proteína G s , cerrando la vía del AMPc. La vía también puede desactivarse aguas abajo inhibiendo directamente la adenilil ciclasa o desfosforilando las proteínas fosforiladas por la PKA.
Las moléculas que inhiben la vía del AMPc incluyen:
- La fosfodiesterasa de AMPc convierte el AMPc en AMP rompiendo el enlace fosfodiéster, lo que a su vez reduce los niveles de AMPc.
- Proteína G i , que es una proteína G que inhibe la adenilil ciclasa, reduciendo los niveles de AMPc.
[15]
Referencias
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