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Grupo protector fluorenilmetiloxicarbonilo

El grupo Fmoc (en rojo)

El grupo protector fluorenilmetoxicarbonilo ( Fmoc ) es un grupo protector de amina lábil a las bases que se utiliza en la síntesis orgánica , particularmente en la síntesis de péptidos [1] . Es popular por su estabilidad frente a los ácidos y la hidrólisis y su eliminación selectiva por bases débiles, como la piperidina , sin afectar a la mayoría de los demás grupos protectores o grupos funcionales sensibles . La protección Fmoc es especialmente ventajosa en la síntesis de péptidos en fase sólida (SPPS), donde su compatibilidad con otros reactivos y facilidad de eliminación agilizan los flujos de trabajo de síntesis. Tras la desprotección, Fmoc produce un subproducto ( dibenzofulveno ) que se puede controlar mediante espectroscopia UV , lo que permite un seguimiento eficiente de la reacción. [2]

Mecanismo de protección del grupo amino por Fmoc

Protección y Formación

El carbamato de Fmoc se utiliza frecuentemente como grupo protector para aminas primarias y secundarias , donde el grupo Fmoc se puede introducir haciendo reaccionar la amina con cloruro de fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc-Cl), por ejemplo: [3]

Esquema que muestra la adición de un grupo Fmoc a un aminoácido

El otro método común para introducir el grupo Fmoc es a través del carbonato de 9-fluorenilmetilsuccinimidilo (Fmoc-OSu), que puede obtenerse mediante la reacción de Fmoc-Cl con la sal de diciclohexilamonio de N -hidroxisuccinimida . [4]

La reacción con 9-fluorenilmetiloxicarbonil azida (que a su vez se obtiene al hacer reaccionar Fmoc-Cl con azida de sodio ) en bicarbonato de sodio y dioxano acuoso también es un método para instalar el grupo Fmoc. [1] Debido a que el grupo fluorenilo es altamente fluorescente , ciertos compuestos inactivos a la radiación UV pueden reaccionar para dar los derivados de Fmoc, adecuados para el análisis por HPLC de fase inversa . Los usos analíticos de Fmoc-Cl que no utilizan cromatografía pueden estar limitados por el requisito de que se elimine el exceso de Fmoc-Cl antes de un análisis de fluorescencia.

Escisión y desprotección

El grupo Fmoc se elimina rápidamente por la acción de una base. La piperidina suele ser la preferida para la eliminación del grupo Fmoc, ya que forma un aducto estable con el subproducto dibenzofulveno, lo que evita que reaccione con el sustrato. [5] [6]

Papel en la síntesis de péptidos

El uso de Fmoc como un grupo protector temporal para la amina en el extremo N en la síntesis en fase sólida está muy extendido para el enfoque Fmoc/tBu, porque su eliminación con piperidina no altera el enlace lábil a los ácidos entre el péptido y la resina. [7] Una desprotección típica de Fmoc mediante SPPS se realiza con una solución de 20% de piperidina en N,N-dimetilformamida (DMF). [8]

C 13 H 9 −CH 2 −OC (O) NHR + (CH 2 ) 5 NH → (CH 2 ) 5 NH+2 + [C 13 H 8 −CH 2 −OC (O) NHR] −
[C 13 H 8 −CH 2 −OC (O) NHR] − → C 13 H 8 =CH 2 + − OC (O) NHR
−OC (O)NHR + ( CH2 ) 5NH+2 → HOC(O)NHR + ( CH2 ) 5NH
HOC(O)NHR → CO2 + RNH2
C 13 H 8 = CH 2 + (CH 2 ) 5 NH → C 13 H 9 −CH 2 N (CH 2 ) 5

Cócteles de desprotección habituales para Fmoc durante SPPS

Referencias

  1. ^ ab Carpino, Louis A.; Han, Grace Y. (noviembre de 1972). "Grupo protector de amino 9-fluorenilmetoxicarbonilo". The Journal of Organic Chemistry . 37 (22): 3404–3409. doi :10.1021/jo00795a005. ISSN  0022-3263.
  2. ^ Várady, László; Rajur, Shranabasava B; Nicewonger, Robert B; Guo, MaoJun; Ditto, Lori (11 de febrero de 2000). "Método de cromatografía líquida de alto rendimiento rápido y cuantitativo para la determinación de la liberación de 9-fluorenilmetoxicarbonilo de resinas de síntesis en fase sólida". Journal of Chromatography A . 869 (1): 171–179. doi :10.1016/S0021-9673(99)00844-4. ISSN  0021-9673. PMID  10720236.
  3. ^ Yamada, Kazuhiko; Hashizume, Daisuke; Shimizu, Tadashi; Ohki, Shinobu; Yokoyama, Shigeyuki (2008). "Un estudio de química cuántica, rayos X y RMN 17O en estado sólido de aminoácidos protegidos con N-α-Fmoc". Revista de estructura molecular . 888 (1–3): 187–196. doi :10.1016/j.molstruc.2007.11.059.
  4. ^ Paquet, A. (1982). "Introducción de grupos protectores de aminas 9-fluorenilmetiloxicarbonílicas, tricloroetoxicarbonílicas y benciloxicarbonílicas en hidroxiaminoácidos O-desprotegidos utilizando carbonatos de succinimidilo". Revista Canadiense de Química . 60 (8): 976–980. doi : 10.1139/v82-146 .
  5. ^ Fields, Gregg B. (1995), Pennington, Michael W.; Dunn, Ben M. (eds.), "Métodos para eliminar el grupo Finoc", Protocolos de síntesis de péptidos , Métodos en biología molecular, vol. 35, Totowa, NJ: Humana Press, págs. 17-27, doi :10.1385/0-89603-273-6:17, ISBN 978-1-59259-522-8, PMID  7894598 , consultado el 15 de octubre de 2021
  6. ^ Wellings, Donald A.; Atherton, Eric (1997). "[4] Protocolos estándar de Fmoc". Síntesis de péptidos en fase sólida . Métodos en enzimología. Vol. 289. págs. 44–67. doi :10.1016/s0076-6879(97)89043-x. ISBN 9780121821906. Número de identificación personal  9353717.
  7. ^ J. Jones, Síntesis de aminoácidos y péptidos, 2.ª ed., Oxford University Press, 2002
  8. ^ ab Wuts, PGM; Greene, TW (2006). Grupos protectores de Greene en síntesis orgánica . Nueva York: J. Wiley. doi :10.1002/0470053488. ISBN . 9780470053485.
  9. ^ Ralhan, Krittika; KrishnaKumar, V. Guru; Gupta, Sharad (8 de diciembre de 2015). "Piperazina y DBU: una alternativa más segura para la desprotección rápida y eficiente de Fmoc en la síntesis de péptidos en fase sólida". RSC Advances . 5 (126): 104417–104425. Bibcode :2015RSCAd...5j4417R. doi :10.1039/C5RA23441G. ISSN  2046-2069.
  10. ^ Lam, Pak-Lun; Wu, Yue; Wong, Ka-Leung (30 de marzo de 2022). "Incorporación de Fmoc-Dab(Mtt)-OH durante la síntesis de péptidos en fase sólida: una advertencia". Química orgánica y biomolecular . 20 (13): 2601–2604. doi :10.1039/D2OB00070A. ISSN  1477-0539. PMID  35258068. S2CID  247175352.

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