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Proteína relacionada con la hormona paratiroidea

La proteína relacionada con la hormona paratiroidea ( PTHrP ) es una hormona proteínica y miembro de la familia de la hormona paratiroidea secretada por células madre mesenquimales . En ocasiones, es secretada por células cancerosas (por ejemplo, cáncer de mama , ciertos tipos de cáncer de pulmón , incluido el carcinoma de pulmón de células escamosas ). Sin embargo, también tiene funciones normales en los huesos , los dientes , los tejidos vasculares y otros tejidos.

Función

La PTHrP actúa como hormona endocrina , autocrina , paracrina e intracrina . Regula el desarrollo óseo endocondral manteniendo la placa de crecimiento endocondral con un ancho constante. También regula las interacciones epiteliales-mesenquimales durante la formación de las glándulas mamarias. La PTHrP desempeña un papel importante en la regulación de la homeostasis del calcio en vertebrados, incluidos el besugo, el pollo y los mamíferos. [5]

En 2005, el patólogo e investigador australiano Thomas John Martin descubrió que la PTHrP producida por los osteoblastos es un regulador fisiológico de la formación ósea . [6] Martin y Miao et al. demostraron que la ablación específica de osteoblastos de PTHrP en ratones da como resultado osteoporosis y deterioro de la formación ósea tanto in vivo como ex vivo, lo que reitera el fenotipo de los ratones con haploinsuficiencia de PTHrP. Con estos hallazgos, demostraron que la PTHrP desempeña un papel central en la regulación fisiológica de la formación ósea al promover el reclutamiento y la supervivencia de los osteoblastos. También puede desempeñar un papel en la regulación fisiológica de la resorción ósea al mejorar la formación de osteoclastos . [6]

Erupción dentaria

La PTHrP es fundamental en la fase intraósea de la erupción dental, donde actúa como molécula de señalización para estimular la resorción ósea local. [7] Sin PTHrP, la cripta ósea que rodea el folículo dental no se reabsorberá y, por lo tanto, el diente no erupcionará. En el contexto de la erupción dental, la PTHrP es secretada por las células del epitelio reducido del esmalte. [8]

Glándulas mamarias

Ayuda al desarrollo normal de la glándula mamaria . [9] [10] Es necesaria para el mantenimiento de las células de la yema mamaria . La pérdida de PTHrP o su receptor hace que las células de la yema mamaria se transformen nuevamente en células epidérmicas . Durante la lactancia , puede regular la movilización y transferencia de calcio a la leche junto con los receptores sensores de calcio , así como la transferencia placentaria de calcio.

Hipercalcemia humoral maligna

La PTHrP está relacionada funcionalmente con la hormona paratiroidea (PTH). Cuando un tumor secreta PTHrP, esto puede provocar hipercalcemia . [11] Como a veces este es el primer signo de malignidad , la hipercalcemia causada por PTHrP se considera un fenómeno paraneoplásico . La PTHrP es responsable de la mayoría de los casos de hipercalcemia humoral de malignidad.

La PTHrP comparte el mismo extremo N-terminal que la hormona paratiroidea y, por lo tanto, puede unirse al mismo receptor, el receptor de PTH tipo I ( PTHR1 ). [12] La PTHrP puede simular la mayoría de las acciones de la PTH, incluidos los aumentos en la resorción ósea y la reabsorción de calcio tubular distal, y la inhibición del transporte de fosfato tubular proximal. La PTHrP carece de la inhibición de retroalimentación normal de la PTH. [13]

Sin embargo, la PTHrP tiene una acción menos sostenida que la PTH sobre la activación de PTHR1, lo que puede explicar al menos en parte su capacidad reducida para estimular la producción de 1,25-dihidroxivitamina D (1,25(OH) 2 vitamina D) e indirectamente la absorción intestinal de calcio a través de una acción para aumentar los niveles circulantes de 1,25(OH) 2 vitamina D. [14]

Placa de crecimiento

La PTHrP se encuentra en la zona proliferativa de la placa de crecimiento. Es una de las principales proteínas que regula la actividad de las células madre mesenquimales. Las investigaciones actuales sugieren que la PTHrP promueve la proliferación de condrocitos en fase temprana e inhibe su diferenciación en condrocitos hipertróficos. Está involucrada en un ciclo de retroalimentación negativa con el erizo indio (Ihh). [15]

Genética

Se han observado cuatro variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican dos isoformas distintas . También hay evidencia de iniciación de traducción alternativa desde sitios de inicio no AUG (CUG y GUG), en el marco y aguas abajo del codón iniciador AUG, para dar lugar a formas nucleares de esta hormona. [16]

Descubrimiento

La proteína fue aislada por primera vez en 1987 por el equipo de Thomas J. Martin en la Universidad de Melbourne . [17] [18] Miao et al . demostraron que la alteración del gen PTHrP en ratones causó un fenotipo letal y anomalías óseas distintivas, lo que sugiere que la PTHrP tiene una función fisiológica. [19]

Interacciones

Se ha demostrado que la proteína relacionada con la hormona paratiroidea interactúa con KPNB1 [20] [21] y Arrestin beta 1. [ 22]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000087494 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000048776 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Liu C, Shao G, Lu Y, Xue M, Liang F, Zhang Z, Bai L (2018). "La proteína relacionada con la hormona paratiroidea (1-40) mejora la captación de calcio en enterocitos de rata a través del receptor PTHR1 y la señalización de la proteína quinasa Cα/β". Fisiología celular y bioquímica . 51 (4): 1695–1709. doi : 10.1159/000495674 . PMID  30504697. S2CID  54474550.
  6. ^ ab Martin TJ (septiembre de 2005). "La PTHrP derivada de osteoblastos es un regulador fisiológico de la formación ósea". The Journal of Clinical Investigation . 115 (9): 2322–2324. doi :10.1172/JCI26239. PMC 1193889 . PMID  16138187. 
  7. ^ Wise GE, King GJ (mayo de 2008). "Mecanismos de la erupción dental y el movimiento dentario en ortodoncia". Revista de investigación dental . 87 (5): 414–434. doi :10.1177/154405910808700509. PMC 2387248 . PMID  18434571. 
  8. ^ Philbrick WM, Dreyer BE, Nakchbandi IA, Karaplis AC (septiembre de 1998). "La proteína relacionada con la hormona paratiroidea es necesaria para la erupción dental". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 95 (20): 11846–11851. Bibcode :1998PNAS...9511846P. doi : 10.1073/pnas.95.20.11846 . PMC 21728 . PMID  9751753. 
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  10. ^ Hens JR, Wysolmerski JJ (2005). "Etapas clave del desarrollo de la glándula mamaria: mecanismos moleculares implicados en la formación de la glándula mamaria embrionaria". Investigación sobre el cáncer de mama . 7 (5): 220–224. doi : 10.1186/bcr1306 . PMC: 1242158. PMID:  16168142 . 
  11. ^ Broadus AE, Mangin M, Ikeda K, Insogna KL, Weir EC, Burtis WJ, Stewart AF (septiembre de 1988). "Hipercalcemia humoral del cáncer. Identificación de un nuevo péptido similar a la hormona paratiroidea". The New England Journal of Medicine . 319 (9): 556–563. doi :10.1056/NEJM198809013190906. PMID  3043221.
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  13. ^ Stewart AF (enero de 2005). "Práctica clínica. Hipercalcemia asociada al cáncer". The New England Journal of Medicine . 352 (4): 373–379. doi :10.1056/NEJMcp042806. PMID  15673803.
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Lectura adicional

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .