La N -formilmetionina (fMet, [2] HCO-Met, [3] For-Met [3] ) es un derivado del aminoácido metionina en el que se ha añadido un grupo formilo al grupo amino . Se utiliza específicamente para iniciar la síntesis de proteínas a partir de genes bacterianos y organulares , y puede eliminarse postraduccionalmente .
La fMet desempeña un papel crucial en la síntesis de proteínas de las bacterias, las mitocondrias y los cloroplastos . No se utiliza en la síntesis de proteínas citosólicas de los eucariotas , donde se traducen los genes nucleares eucariotas . Tampoco la utilizan las arqueas . En el cuerpo humano, el sistema inmunitario reconoce la fMet como material extraño o como una señal de alarma emitida por las células dañadas, y estimula al cuerpo a luchar contra una posible infección.
La fMet es necesaria para el inicio eficiente de la síntesis de proteínas en la mayoría de los grupos de bacterias. El complejo ribosoma 30S-ARNm recluta específicamente ARNts con un aminoácido formilado: el ARNt fMet unido a fMet en el caso natural. [4]
Debido a que el fMet dirige la iniciación, las proteínas en las bacterias comienzan ( extremo N ) con un residuo fMet en lugar de una metionina. La aparición posterior del codón "AUG" dará como resultado una metionina normal, porque se utiliza un ARNt Met "elongante" normal . [4]
La adición del grupo formilo a la metionina es catalizada por la enzima metionil-ARNt formiltransferasa . Esta modificación se realiza después de que la aminoacil-ARNt sintetasa haya cargado la metionina en el ARNt fMet . La propia metionina puede cargarse en el ARNt fMet o en el ARNt Met . Sin embargo, la formiltransferasa catalizará la adición del grupo formilo a la metionina solo si la metionina se ha cargado en el ARNt fMet , no en el ARNt Met . Esto se debe a que la formiltransferasa reconoce características específicas del ARNt fMet . [4]
Las mitocondrias de las células eucariotas , incluidas las de los humanos, y los cloroplastos de las células vegetales también inician la síntesis de proteínas con fMet. Dado que las mitocondrias y los cloroplastos tienen esta síntesis proteica inicial con fMet en común con las bacterias, esto se ha citado como evidencia de la teoría endosimbiótica . [5]
Inesperadamente, la formiltransferasa también puede actuar sobre el ARNt iniciador eucariota en células de levadura vivas. Incluso en condiciones normales, la formiltransferasa codificada en el núcleo no se importa completamente a las mitocondrias; aún queda más en el citosol bajo estrés. Estas formiltransferasas citosólicas producen fMet-ARNt i , que puede ser utilizado por los ribosomas citosólicos para producir proteínas con un fMet N-terminal. Estas proteínas son el objetivo de la degradación por procesos específicos en la célula. [6]
La fMet N -terminal se elimina de la mayoría de las proteínas, tanto del huésped como recombinantes, mediante una secuencia de dos reacciones enzimáticas. En primer lugar, la péptido deformilasa (PDF) la deformila, convirtiendo el residuo de nuevo en una metionina normal. A continuación, la metionina aminopeptidasa (MetAP) elimina el residuo de la cadena. [7] La MetAP solo actúa sobre proteínas con residuos en la segunda posición que son menos voluminosos que la valina. [8]
La fMet N -terminal, si no es eliminada por PDF, parece actuar como un degron , una señal para la degradación de proteínas. [8]
El grupo formilo no es estrictamente necesario para la iniciación. Las bacterias con su formiltransferasa eliminada, lo que impide que Met-ARNt fMet (es decir, la metionina cargada en el ARNt fMet ) se convierta en fMet-ARNt fMet , pueden tener diversos grados de capacidad residual para iniciar la síntesis de proteínas. E. coli , S. pneumoniae y B. subtilis casi no muestran capacidad de traducción restante, mientras que P. aeruginosa , S. aureus , H. influenzae y posiblemente S. faecalis todavía producen mucha proteína. En P. aeruginosa , esta capacidad se ve facilitada por el factor de iniciación bacteriano 2 , que puede transportar tanto Met-ARNt fMet como fMet-ARNt fMet al ribosoma. [9]
Debido a que fMet está presente en proteínas producidas por bacterias pero no en aquellas producidas por eucariotas (salvo en orgánulos derivados de bacterias), el sistema inmunológico podría utilizarlo para ayudar a distinguir lo propio de lo ajeno. Las células polimorfonucleares pueden unirse a proteínas a partir de fMet y utilizarlas para iniciar la atracción de leucocitos en sangre circulante y luego estimular actividades microbicidas como la fagocitosis . [10] [11] [12]
Dado que fMet está presente en proteínas producidas por mitocondrias y cloroplastos, las teorías más recientes no lo ven como una molécula que el sistema inmunológico pueda usar para distinguir lo propio de lo ajeno. [13] En cambio, los oligopéptidos y proteínas que contienen fMet parecen ser liberados por las mitocondrias de los tejidos dañados, así como por las bacterias dañadas, y por lo tanto pueden calificarse como una señal de "alarma", como se analiza en el modelo Danger de inmunidad. El oligopéptido prototípico que contiene fMet es N -formilmetionina-leucil-fenilalanina (FMLP), que activa los leucocitos y otros tipos de células al unirse con los receptores acoplados a proteína G del receptor de péptidos de formilo 1 (FPR1) y del receptor de péptidos de formilo 2 (FPR2) de estas células (véase también receptor de péptidos de formilo 3 ). Al actuar a través de estos receptores, los oligopéptidos y proteínas que contienen fMet son parte del sistema inmunológico innato ; Su función es iniciar respuestas inflamatorias agudas , pero en otras condiciones su función es inhibir y resolver estas respuestas. Los oligopéptidos y proteínas que contienen fMet también funcionan en otras respuestas fisiológicas y patológicas.
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