La deficiencia de proteína C es un rasgo genético poco común que predispone a la enfermedad trombótica . Se describió por primera vez en 1981. [2] La enfermedad pertenece a un grupo de trastornos genéticos conocidos como trombofilias . La deficiencia de proteína C se asocia con una mayor incidencia de tromboembolismo venoso (riesgo relativo 8 a 10), mientras que no se ha encontrado asociación con enfermedad trombótica arterial. [3]
Las personas con una deficiencia leve de proteína C a menudo no presentan ningún síntoma, incluso en la edad adulta. Sin embargo, tienen un mayor riesgo de sufrir tromboembolismo venoso, especialmente trombosis venosa profunda .
Los bebés con deficiencia grave de proteína C pueden experimentar síntomas a las pocas horas o días de su nacimiento. Algunos síntomas incluyen coágulos de sangre principalmente en los vasos sanguíneos de las extremidades ( púrpura fulminante , coagulación intravascular diseminada), sangrado anormal en las áreas afectadas y grandes manchas o manchas de color púrpura en cualquier parte del cuerpo. [4]
La proteína C depende de la vitamina K. Los pacientes con deficiencia de proteína C tienen un mayor riesgo de desarrollar necrosis cutánea mientras toman warfarina. La proteína C tiene una vida media corta (8 horas) en comparación con otros factores dependientes de la vitamina K y, por lo tanto, se agota rápidamente al iniciar la warfarina, lo que produce un estado de hipercoagulabilidad transitorio. [ cita necesaria ]
La principal función de la proteína C es su propiedad anticoagulante como inhibidor de los factores de coagulación V y VIII . Una deficiencia resulta en una pérdida de la escisión normal de los factores Va y VIIIa. Hay dos tipos principales de mutaciones de la proteína C que conducen a una deficiencia de proteína C: [3]
La mayoría de las personas con deficiencia de proteína C carecen de una sola copia de los genes funcionales y, por lo tanto, son heterocigotas . Antes de 1999, sólo se habían descrito dieciséis casos de deficiencia de proteína C homocigótica (dos copias anormales del gen, lo que provoca la ausencia de proteína C funcional en el torrente sanguíneo). Esto puede manifestarse como púrpura fulminante en los recién nacidos. [3]
Hay dos tipos principales de ensayos de proteína C, actividad y antígeno (inmunoensayos). [5] Los ensayos de actividad disponibles comercialmente se basan en ensayos cromogénicos que utilizan la activación mediante veneno de serpiente en un reactivo activador, o ensayos de coagulación e inmunoabsorción ligados a enzimas. [6] Las pruebas repetidas de la actividad funcional de la proteína C permiten diferenciar entre deficiencia transitoria y congénita de proteína C. [5] [7]
Inicialmente, se puede realizar un ensayo de actividad (funcional) de la proteína C y, si el resultado es bajo, se puede considerar un ensayo del antígeno de la proteína C para determinar el subtipo de deficiencia (Tipo I o Tipo II). En las deficiencias de tipo I, las moléculas de proteína C que funcionan normalmente se producen en cantidades reducidas. En las deficiencias de tipo II se sintetizan cantidades normales de proteína C disfuncional. [5]
Los ensayos de antígenos son inmunoensayos diseñados para medir la cantidad de proteína C independientemente de su función. Por lo tanto, las deficiencias de tipo I se caracterizan por una disminución tanto en la actividad como en los ensayos de proteína C del antígeno, mientras que las deficiencias de tipo II exhiben niveles normales de antígeno de proteína C con niveles de actividad disminuidos. [5]
El gen de la proteína C humana (PROC) comprende 9 exones y la deficiencia de proteína C se ha relacionado con más de 160 mutaciones hasta la fecha. [8] [9] Por lo tanto, las pruebas de ADN para detectar la deficiencia de proteína C generalmente no están disponibles fuera de los laboratorios de investigación especializados. [5]
Manifestación de púrpura fulminante, ya que generalmente se asocia con concentraciones plasmáticas reducidas de proteína C de <5 mg UI/dL. [7] La concentración normal de proteína C plasmática es de 70 nM (4 µg/ml) con una vida media de aproximadamente 8 horas. [2] Sin embargo, los recién nacidos sanos a término tienen niveles fisiológicos más bajos (y más variables) de proteína C (que oscilan entre 15 y 55 UI/dL) que los niños mayores o los adultos, y estas concentraciones aumentan progresivamente a lo largo de los primeros 6 meses de vida. [10] Los niveles de proteína C pueden ser <10 UI/dL en recién nacidos prematuros o gemelos o en aquellos con dificultad respiratoria sin manifestar púrpura fulminante ni coagulación intravascular diseminada . [11]
En casos familiares conocidos, a menudo se considera la profilaxis primaria con heparina de bajo peso molecular, heparina o warfarina. Se administra profilaxis anticoagulante a todos los que desarrollan un coágulo venoso independientemente de la causa subyacente. [6] Los estudios han demostrado un mayor riesgo de eventos tromboembólicos venosos recurrentes en pacientes con deficiencia de proteína C. Por lo tanto, en estos pacientes se puede considerar la terapia anticoagulante a largo plazo con warfarina . [6] El defecto homocigótico de la proteína C constituye una enfermedad potencialmente mortal y justifica el uso de concentrados de proteína C suplementarios. [12] El trasplante de hígado puede considerarse curativo para la deficiencia de proteína C homocigótica. [12]
La deficiencia de proteína C heterocigótica ocurre en 0,14 a 0,50% de la población general. [13] [14] Con base en una tasa estimada de portadores del 0,2%, se podría predecir una incidencia de deficiencia de proteína C homocigótica o heterocigótica compuesta de 1 por cada 4 millones de nacimientos, aunque se han identificado muchos menos pacientes vivos. [6] Esta baja prevalencia de pacientes con deficiencia genética grave de proteína C puede explicarse por la muerte fetal excesiva, las muertes postnatales tempranas antes del diagnóstico, la heterogeneidad en la causa de las bajas concentraciones de proteína C entre individuos sanos y la falta de notificación. [6]
Se ha informado que la incidencia de deficiencia de proteína C en personas que presentan síntomas clínicos se estima en 1 en 20.000. [15]