La tuftsina es un tetrapéptido (Thr-Lys-Pro-Arg, TKPR) ubicado en el dominio Fc de la cadena pesada de la inmunoglobulina G (residuos 289-292). Tiene un efecto inmunoestimulante. Recibe su nombre de la Universidad de Tufts , donde se descubrió por primera vez en 1983. [1]
Se necesitan dos enzimas para liberar la tuftsina de la inmunoglobulina G. [1] En primer lugar, la enzima del bazo tuftsina-endocarboxipeptidasa corta la cadena pesada en el enlace Arg-Glu (292-293). El extremo carboxiterminal de la arginina es ahora susceptible a la acción de la segunda enzima, la carboxipeptidasa β. La leucoquinina-S así cortada está presente en los tejidos y la sangre, libre o unida a la membrana externa del fagocito apropiado. La enzima de membrana leucoquininasa actúa sobre la leucoquinina-S unida para escindirla en el extremo amino de la treonina entre los residuos 288 y 289 (-Lys-Thr-). La tuftsina libre es biológicamente activa. La célula fagocítica desempeña un papel único en la liberación de su propio activador. La leucoquininasa se encuentra en la membrana externa de las células fagocíticas: leucocitos neutrófilos sanguíneos de humanos y perros, granulocitos peritoneales de conejos . Es una enzima muy activa con un pH óptimo de 6,8. [2]
La estimulación máxima se alcanza a unos 100 nM. La estimulación de la fagocitosis se obtiene con leucocitos polimorfonucleares (PMN) de humanos, perros, conejos y vacas, así como con macrófagos de los pulmones y la cavidad peritoneal de ratones, y células de médula ósea de cobayas y ratones . Este efecto es inhibido por el análogo peptídico Thr-Lys-Pro-Pro-Arg. [2] La actividad basal no se inhibe, por lo que la fagocitosis basal puede seguir una vía diferente de la que sigue a la estimulación. [1] La estimulación de la pinocitosis se ejerce solo sobre células fagocíticas, no sobre la línea celular cultivada de leucemia de ratón. [2]
La motilidad vertical de los neutrófilos en los tubos capilares es estimulada por la tuftsina, la estimulación es inhibida por Thr-Lys-Pro-Pro-Arg. El análogo de la tuftsina Thr-Pro-Lys-Arg no mostró estimulación. [2]
La tuftsina aumenta considerablemente la formación de O 2 − y H 2 O 2 sin necesidad de fagocitosis de partículas. Los experimentos mostraron una respuesta rápida a varias concentraciones de tuftsina. La concentración óptima fue de 375 nM. Esta respuesta a la estimulación de los macrófagos por la tuftsina representa aproximadamente el 90% del superóxido formado a través del sistema de la xantina oxidasa. [2]
La inyección intraperitoneal de tuftsina aumenta la formulación de TNF en suero y sobrenadantes de células adherentes peritoneales y esplénicas cultivadas. Esto también se demostró in vitro utilizando células de leucemia HL60. [2]
La tuftsina actúa a nivel del procesamiento de antígenos . La captación de antígenos por los linfocitos T se mejora cuando un antígeno determinado se procesa en presencia de tuftsina. El efecto máximo se midió a una concentración de tuftsina de 5 x 10 −8 M. Este proceso es altamente específico y depende de la integridad estructural de la tuftsina. Los complejos de tuftsina-antígeno son muy inmunogénicos. [2] El número de células formadoras de antígenos aumenta después de las inyecciones de antígeno T dependiente de tuftsina. [1] La tuftsina mejora la inmunidad mediada por células dependiente de antígenos. La citotoxicidad de las células del bazo aumenta en un grado significativo. [2]
La potenciación de la respuesta inmunitaria antitumoral mediante inmunomoduladores es capaz de estimular la destrucción tumoral mediada por células T y reticuloendoteliales. El efecto de la tuftsina en el aumento de la citotoxicidad celular se evaluó tanto in vitro como in vivo . [2]
En diferentes modelos animales, la tuftsina no mostró toxicidad cuando se administró por vía intravenosa o intraperitoneal. En un estudio de fase I, se demostró que la tuftsina no era tóxica en pacientes humanos adultos con cáncer avanzado cuando se inyectó una vez por vía intravenosa (0,96 mg/kg de peso corporal). Se observó un aumento considerable de los recuentos de glóbulos blancos y una mayor citotoxicidad de los linfocitos. No se observó ninguna toxicidad detectable relacionada con la tuftsina en pacientes humanos durante un estudio de fase II, en el que el péptido se inyectó por vía intravenosa dos veces por semana en dosis totales de 5 mg por inyección. [2]
La deficiencia de tuftsina puede ser hereditaria [1] o puede ocurrir después de una esplenectomía , lo que resulta en una mayor susceptibilidad a ciertas enfermedades, por ejemplo: dermatitis eccematosa infectada con ganglios linfáticos supurantes, otitis y sinusitis . La deficiencia adquirida de tuftsina puede ocurrir en la leucemia de granulocitos, cuando los neutrófilos de la sangre no mostraron estimulación con tuftsina sintética o con la leucocinina sérica. El nivel sérico de tuftsina fue mínimo o nulo. [2]
Los derivados de poli- u oligotuftsina se pueden utilizar como sistemas de administración. Por ejemplo, se utilizó una repetición de 35-40 unidades como portador para la preparación de inmunógenos sintéticos en vacunas contra la malaria contra Plasmodium falciparum . [3] La tuftsina mejora la acción de los liposomas que contienen rifampicina en el tratamiento de la tuberculosis, y la de los liposomas que contienen anfotericina B en el tratamiento de la aspergilosis humana en ratones. Los conjugados con polituftsina conservan efectos similares a los de la tuftsina y aumentan la producción de anticuerpos específicos del epítopo. [4]
La secuencia de tuftsina aparece en las cuatro clases de IgG. Sin embargo, solo la leucocinina, una pequeña fracción de IgG1, muestra actividad de tuftsina. La tuftsina se encuentra en la IgG2 de cobaya exactamente en la misma posición. El análogo de IgG1 de ratón es un tetrapéptido Thr-Gln-Pro-Arg (TQPR) en el mismo lugar, un cambio de base en la primera base del código de triplete. La secuencia de tuftsina aparece en los residuos 9-12 del extremo amino terminal de la proteína p12 del virus de la leucemia murina de Rauscher. El tetrapéptido Thr-Arg-Pro-Lys (TRPK) se encuentra en la proteína del virus de la hemaglutinina de la influenza , residuos 214-217. El análogo canino es el tetrapéptido Thr-Lys-Pro-Lys (TKPK). [1] El péptido Thr-Arg-Pro-Arg (TRPR) es un polipéptido pancreático biológicamente activo 32–35 con funciones gastrointestinales. Thr-Arg-Pro-Arg, Thr-Lys-Pro-Lys, Thr-Arg-Pro-Lys son tan activos como Thr-Lys-Pro-Arg. Thr-Lys-Pro-Pro-Arg (TKPPR) es un potente inhibidor. Lys-Pro-Pro-Arg (KPPR) también es un inhibidor de la fagocitosis, la producción de aniones superóxido y la quimiotaxis tanto de leucocitos PMN humanos como de rata y monocitos. Tyr-Lys-Pro ejerce un efecto regulador considerable sobre varias funciones de los macrófagos, entre ellas: fagocitosis, locomoción celular, producción de aniones superóxido, citotoxicidad celular dependiente de IgE, liberación de β-glicuronidasa y producción de IL-1 . [2]
Selank es una versión alargada de tuftsin con un Pro-Gly-Pro añadido, es decir, Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro (TKPRPGP). Se le atribuyen efectos ansiolíticos y nootrópicos y se utiliza en Rusia y otros países del antiguo bloque soviético.