La somitogénesis es el proceso mediante el cual se forman los somitas . Los somitas son bloques de mesodermo paraxial pareados bilateralmente que se forman a lo largo del eje anteroposterior del embrión en desarrollo en animales segmentados . En los vertebrados , los somitas dan lugar al músculo esquelético, el cartílago , los tendones , el endotelio y la dermis .
En la somitogénesis, los somitas se forman a partir del mesodermo paraxial , una región particular del mesodermo en el embrión neurulante. Este tejido experimenta una extensión convergente a medida que la línea primitiva retrocede o cuando el embrión se gastrula . La notocorda se extiende desde la base de la cabeza hasta la cola; con ella se extienden bandas gruesas de mesodermo paraxial. [1]
A medida que la línea primitiva continúa su regresión, los somitas se forman a partir del mesodermo paraxial "brotando" rostralmente a medida que los somitómeros , o verticilos de células del mesodermo paraxial, se compactan y se separan en cuerpos discretos. La naturaleza periódica de estos eventos de división ha llevado a muchos a decir que la somitogénesis ocurre a través de un modelo de frente de onda de reloj, en el que las ondas de señales de desarrollo causan la formación periódica de nuevos somitas.
Estos somitas inmaduros luego se compactan en una capa externa (el epitelio) y una masa interna (el mesénquima ).
Los somitas mismos se especifican según su ubicación, ya que el mesodermo paraxial segmentario del cual se forman está determinado por su posición a lo largo del eje anteroposterior antes de la somitogénesis.
Las células dentro de cada somita se especifican en función de su ubicación dentro del somita. Además, conservan la capacidad de convertirse en cualquier tipo de estructura derivada del somita hasta una etapa relativamente avanzada del proceso de somitogénesis. [2]
Una vez que las células del mesodermo presomítico están en su lugar tras la migración celular durante la gastrulación, comienza en estas células la expresión oscilatoria de muchos genes como si estuviera regulada por un "reloj" de desarrollo. Como se mencionó anteriormente, esto ha llevado a muchos a concluir que la somitogénesis está coordinada por un mecanismo de "reloj y ondas" .
En términos técnicos, esto significa que la somitogénesis ocurre debido a las oscilaciones, en gran medida autónomas de las células, de una red de genes y productos génicos, que hace que las células oscilen entre un estado permisivo y uno no permisivo de manera constante y sincronizada, como un reloj. Estos genes incluyen miembros de la familia FGF , la vía Wnt y Notch , así como dianas de estas vías. El frente de onda avanza lentamente en una dirección posterior a anterior. A medida que el frente de onda de señalización entra en contacto con las células en el estado permisivo, experimentan una transición epitelial-mesenquimal y se desprenden del mesodermo presomítico más posterior, formando un límite entre somitas y reiniciando el proceso para el siguiente somita. [3]
En particular, la activación cíclica de la vía Notch parece ser de gran importancia en el modelo de reloj de frente de onda. Se ha sugerido que la activación de Notch activa cíclicamente una cascada de genes necesarios para que los somitas se separen del cuerpo paraxial principal. Esto se controla por diferentes medios en diferentes especies, como a través de un simple ciclo de retroalimentación negativa en el pez cebra o en un proceso complicado en el que los relojes de FGF y Wnt afectan al reloj de Notch, como en los pollos y los ratones. [4] [5] Sin embargo, el modelo de reloj de segmentación está altamente conservado evolutivamente. [6]
La expresión intrínseca de los "genes del reloj" debe oscilar con una periodicidad igual al tiempo necesario para que se forme un somita, por ejemplo 30 minutos en el pez cebra, 90 minutos en los polluelos y 100 minutos en las serpientes. [7]
La oscilación génica en las células presomíticas es en gran medida, pero no completamente, autónoma de la célula. Cuando la señalización Notch se interrumpe en el pez cebra, las células vecinas dejan de oscilar sincrónicamente, lo que indica que la señalización Notch es importante para mantener sincrónicas las poblaciones de células vecinas. [8] Además, se ha demostrado cierta interdependencia celular en estudios relacionados con la proteína Sonic hedgehog (Shh) en la somitogénesis. Aunque no se ha informado de que la expresión de las proteínas de la vía Shh oscile en el mesodermo presomítico, se expresan dentro del mesodermo presomítico durante la somitogénesis. Cuando se elimina la notocorda durante la somitogénesis en el embrión de pollo, se forma el número adecuado de somitas, pero el reloj de segmentación se retrasa para los dos tercios posteriores de los somitas. Los somitas anteriores no se ven afectados. En un estudio, este fenotipo fue imitado por inhibidores de Shh, y la formación oportuna de somitas fue rescatada por la proteína Shh exógena, lo que demuestra que la señal faltante producida por la notocorda está mediada por Shh. [9]
La separación física de los somitas depende de la separación de las células entre sí y de la formación de fronteras y nuevas adhesiones entre diferentes células. Los estudios indican la importancia de las vías que involucran al receptor Eph y a la familia de proteínas Ephrin , que coordinan la formación de fronteras, en este proceso. Además, las fibronectinas y las cadherinas ayudan a que las células adecuadas se localicen entre sí. [10] [11]
En cuanto al mesodermo paraxial a partir del cual se forman los somitas, los experimentos de mapeo del destino en la etapa de blástula muestran progenitores del mesodermo presomítico en el sitio de la gastrulación, denominado línea primitiva en algunos organismos, en regiones que flanquean al organizador. Los experimentos de trasplante muestran que solo en la etapa tardía de la gástrula estas células están comprometidas con el destino paraxial, lo que significa que la determinación del destino está estrechamente controlada por señales locales y no está predeterminada. Por ejemplo, la exposición del mesodermo presomítico a proteínas morfogenéticas óseas (BMP) ventraliza el tejido, sin embargo, in vivo , los antagonistas de BMP secretados por el organizador (como Noggin y chordin) previenen esto y, por lo tanto, promueven la formación de estructuras dorsales. [12]
Actualmente se desconoce por qué mecanismo particular se termina la somitogénesis. Un mecanismo propuesto es la muerte celular masiva en las células más posteriores del mesodermo paraxial para evitar que esta región forme somitas. [13] [14] Otros han sugerido que la inhibición de la señalización de BMP por Noggin , un gen diana de Wnt, suprime la transición epitelial a mesenquimal necesaria para la separación de los somitas de las bandas del mesodermo presomítico y, por lo tanto, termina la somitogénesis. [15] Aunque el ácido retinoico endógeno es necesario en los vertebrados superiores para limitar el dominio Fgf8 caudal necesario para la somitogénesis en el tronco (pero no en la cola), algunos estudios también apuntan a un posible papel del ácido retinoico en la finalización de la somitogénesis en vertebrados que carecen de cola (humanos) o tienen una cola corta (pollos). [16] Otros estudios sugieren que la terminación puede deberse a un desequilibrio entre la velocidad de formación de somitas y el crecimiento del mesodermo presomítico que se extiende hacia esta región de la cola. [17]
Las distintas especies tienen distintas cantidades de somitas. Por ejemplo, las ranas tienen aproximadamente 10, los humanos 37, los polluelos 50, los ratones 65 y las serpientes más de 300, hasta aproximadamente 500.
El número de somitas no se ve afectado por los cambios en el tamaño del embrión a través de procedimientos experimentales. Debido a que todos los embriones en desarrollo de una especie en particular forman el mismo número de somitas, el número de somitas presente se utiliza típicamente como referencia para la edad en vertebrados en desarrollo. [18] [19]
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