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Proteína 2 de macrófagos asociada a la resistencia natural

La proteína 2 de macrófagos asociada a la resistencia natural (NRAMP 2), también conocida como transportador de metales divalentes 1 (DMT1) y transportador de cationes divalentes 1 (DCT1), [5] es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SLC11A2 (familia de transportadores de solutos 11, miembro 2) . [6] DMT1 representa una gran familia de proteínas transportadoras de iones metálicos ortólogas que están altamente conservadas desde las bacterias hasta los humanos. [7]

Como sugiere su nombre, DMT1 se une a una variedad de metales divalentes, incluidos el cadmio (Cd 2+ ), el cobre (Cu 2+ ) y el zinc (Zn 2+ ); sin embargo, es más conocido por su papel en el transporte de hierro ferroso (Fe 2+ ). La expresión de DMT1 está regulada por las reservas de hierro del cuerpo para mantener la homeostasis del hierro. DMT1 también es importante en la absorción y el transporte de manganeso (Mn 2+ ). [8] En el tracto digestivo, se encuentra en la membrana apical de los enterocitos , donde lleva a cabo el transporte acoplado a H + de cationes metálicos divalentes desde el lumen intestinal hasta la célula.

Función

El hierro no solo es esencial para el cuerpo humano, sino que es necesario para que todos los organismos puedan crecer. [9] El hierro también participa en muchas vías metabólicas. La deficiencia de hierro puede provocar anemia ferropénica, por lo que la regulación del hierro es muy importante en el cuerpo humano.

En los mamíferos

El proceso de transporte de hierro consiste en que el hierro se reduce por las ferrireductasas que están presentes en la superficie celular o por reductores dietéticos como el ascorbato ( vitamina C ). [10] Una vez que el Fe 3+ se ha reducido a Fe 2+ , la proteína transportadora DMT1 transporta los iones Fe 2+ a las células que recubren el intestino delgado ( enterocitos ). [10] Desde allí, el transportador ferroportina / IREG1 lo exporta a través de la membrana celular donde se oxida a Fe 3+ en la superficie de la célula y luego se une a la transferrina y se libera al torrente sanguíneo. [10]

Selectividad iónica

El DMT1 no es un transportador 100% selectivo, ya que también transporta Zn 2+ , Mn 2+ y Ca 2+ , lo que puede provocar problemas de toxicidad. [10] La razón de esto es que no puede distinguir la diferencia entre los diferentes iones metálicos debido a la baja selectividad por los iones de hierro. Además, hace que los iones metálicos compitan por el transporte y la concentración de iones de hierro suele ser sustancialmente menor que la de otros iones. [10]

Vía de la levadura frente a la de los mamíferos

La vía de captación de hierro en Saccharomyces cerevisiae , que consta de una ferroxidasa multicobre ( Fet3 ) y una permeasa plasmática de hierro (FTR1), tiene una alta afinidad por la captación de hierro en comparación con el proceso de captación de hierro DMT1 presente en los mamíferos. [11] El proceso de captación de hierro en levaduras consta de Fe 3+ que se reduce a Fe 2+ por las ferriductasas. [10] El hierro ferroso también puede estar presente fuera de la célula debido a otros reductores presentes en el medio extracelular. [10] Luego, el hierro ferroso se oxida a hierro férrico por Fet3 en la superficie externa de la célula. [10] Luego, el Fe 3+ se transfiere de Fet3 a FTR1 y se transfiere a través de la membrana celular hacia la célula. [10]

Los sistemas de transporte mediados por la ferrooxidasa existen para transportar iones específicos, a diferencia de la DMT1, que no tiene una especificidad completa. [10] La vía de captación de hierro Fet3/FTR1 puede lograr una especificidad completa para el hierro sobre otros iones debido a la naturaleza de múltiples pasos de la vía. [10] Cada uno de los pasos involucrados en la vía es específico para el hierro ferroso o el hierro férrico. [10] La proteína transportadora DMT1 no tiene especificidad sobre los iones que transporta porque no puede distinguir entre Fe 2+ y los otros iones metálicos divalentes que transfiere a través de la membrana celular. [10] Sin embargo, la razón por la que existen transportadores de iones no específicos, como la DMT1, se debe a su capacidad para funcionar en entornos anaeróbicos, a diferencia de la vía Fet3/FTR1, que requiere oxígeno como cosustrato. [10] Por lo tanto, en entornos anaeróbicos, la oxidasa no podría funcionar, por lo que es necesario otro medio de captación de hierro. [10]

Papel en las enfermedades neurodegenerativas

La acumulación tóxica de metales divalentes, especialmente hierro y/o manganeso, son factores etiológicos frecuentemente discutidos en una variedad de enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Parkinson , la esclerosis lateral amiotrófica y la esclerosis múltiple . DMT1 puede ser el principal transportador de manganeso a través de la barrera hematoencefálica y la expresión de esta proteína en el epitelio nasal proporciona una ruta para la absorción directa de metales en el cerebro. [12] La expresión de DMT1 en el cerebro puede aumentar con la edad, [13] aumentando la susceptibilidad a las patologías inducidas por metales. Se ha encontrado que la expresión de DMT1 aumenta en la sustancia negra de pacientes con Parkinson y en el mesencéfalo ventral de modelos animales intoxicados con 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina ( MPTP ), una neurotoxina ampliamente utilizada experimentalmente para producir síntomas parkinsonianos.

El gen SLC11A2 que codifica DMT1 se encuentra en el brazo largo del cromosoma 12 (12q13), cerca de las regiones de susceptibilidad a la enfermedad de Alzheimer [14] y al síndrome de piernas inquietas . El alelo C del SNP rs407135 en el gen SLC11A2 que codifica DMT1 se asocia con una duración más corta de la enfermedad en casos de esclerosis lateral amiotrófica de inicio espinal [15] y también está implicado en la aparición de la enfermedad de Alzheimer en varones. [14] El haplotipo CC para los SNP 1254T/C IVS34+44C/A se asocia con la susceptibilidad a la enfermedad de Parkinson. [16] Finalmente, los alelos variantes en varios SNP SLC11A2 se asocian con anemia férrica, un factor de riesgo para la intoxicación por manganeso y el síndrome de piernas inquietas. [17]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000110911 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000023030 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ "Familia de transportadores de solutos 11 (transportadores de iones metálicos divalentes acoplados a protones), miembro 2". GeneCards . Consultado el 16 de diciembre de 2011 .
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