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Los 2 mejores B

La ADN topoisomerasa 2-beta es una enzima que en los humanos está codificada por el gen TOP2B . [5] [6]

Función

Este gen codifica una topoisomerasa de ADN , una enzima que controla y altera los estados topológicos del ADN durante la transcripción. Esta enzima nuclear está involucrada en procesos como la condensación de cromosomas, la separación de cromátidas y el alivio de la tensión de torsión que ocurre durante la transcripción y replicación del ADN. Cataliza la ruptura transitoria y la unión de dos hebras de ADN dúplex que permite que las hebras pasen una a través de la otra, alterando así la topología del ADN. Existen dos formas de esta enzima como productos probables de un evento de duplicación genética. El gen que codifica esta forma, beta, se localiza en el cromosoma 3 y la forma alfa se localiza en el cromosoma 17. El gen que codifica esta enzima funciona como el objetivo de varios agentes anticancerígenos, por ejemplo , mitoxantrona , y una variedad de mutaciones en este gen se han asociado con el desarrollo de resistencia a los fármacos. La actividad reducida de esta enzima también puede desempeñar un papel en la ataxia-telangiectasia . El empalme alternativo de este gen da como resultado dos variantes de transcripción; Sin embargo, la segunda variante aún no ha sido descrita completamente. [7]

Actividad neuronal

Durante una nueva experiencia de aprendizaje , un conjunto de genes se expresa rápidamente en el cerebro . Esta expresión génica inducida se considera esencial para procesar la información que se está aprendiendo. Estos genes se conocen como genes tempranos inmediatos (IEG). La actividad de TOP2B es esencial para la expresión de IEG en un tipo de experiencia de aprendizaje en ratones denominada memoria de miedo asociativa. [8] Una experiencia de aprendizaje de este tipo parece desencadenar rápidamente que TOP2B induzca roturas de doble cadena en el ADN promotor de los genes IEG que funcionan en la neuroplasticidad . La reparación de estas roturas inducidas está asociada con la desmetilación del ADN de los promotores de los genes IEG, lo que permite la expresión inmediata de estos genes IEG. [8]

La activación de más de 600 secuencias reguladoras en promotores y 800 secuencias reguladoras en potenciadores , en muchos tipos de células, parece depender de roturas de doble cadena a corto plazo iniciadas por TOP2B. [9] [10] La inducción de roturas de doble cadena particulares es específica con respecto a su señal inductora. Cuando las neuronas se activan in vitro , solo 22 de las roturas de doble cadena inducidas por TOP2B ocurren en sus genomas, principalmente en genes tempranos inmediatos. [11]

La inducción de roturas de doble cadena a corto plazo por TOP2B se produce en asociación con al menos cuatro enzimas de la vía de reparación del ADN por unión de extremos no homólogos (NHEJ) (DNA-PKcs, KU70, KU80 y DNA LIGASE IV) (véase la figura). Estas enzimas reparan las roturas de doble cadena en un plazo de entre 15 minutos y dos horas. [11] [12] Por tanto, las roturas de doble cadena en el promotor están asociadas con TOP2B y al menos estas cuatro enzimas reparadoras. Estas proteínas están presentes simultáneamente en un único nucleosoma promotor (hay unos 147 nucleótidos en la secuencia de ADN envueltos alrededor de un único nucleosoma) situado cerca del sitio de inicio de la transcripción de su gen diana. [12]

La ruptura de doble cadena introducida por TOP2B aparentemente libera una parte del promotor en un sitio de inicio de transcripción unido a la ARN polimerasa para moverse físicamente a su potenciador asociado (ver secuencia reguladora ). Esto permite que el potenciador, con sus factores de transcripción unidos y proteínas mediadoras , interactúe directamente con la ARN polimerasa pausada en el sitio de inicio de la transcripción para iniciar la transcripción . [11] [13]

Regiones del cerebro implicadas en la formación de la memoria, incluida la corteza prefrontal medial (mPFC)

El condicionamiento contextual del miedo en el ratón hace que éste tenga una memoria a largo plazo y miedo del lugar en el que ocurrió. Este condicionamiento provoca cientos de DSB asociados a genes en la corteza prefrontal medial (mPFC) y el hipocampo que son importantes para el aprendizaje y la memoria. [14]

Otras interacciones de TOP2B y ADN

Las interacciones de TOP2B y el ADN también regulan la transcripción de genes importantes para el desarrollo, entre ellos los que codifican factores de guía axonal y moléculas de adhesión celular . En concreto, TOP2B es necesario para la orientación específica de la lámina de los axones y las dendritas de las células ganglionares de la retina en el pez cebra . [15]

Interacciones

Se ha demostrado que TOP2B interactúa con:

En otras especies

En Drosophila, Hadlaczky et al. 1988 descubrieron que la ADN topoisomerasa II β no se correlacionaba con la proliferación celular, mientras que α sí lo hacía. [22]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000077097 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000017485 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Tan KB, Dorman TE, Falls KM, Chung TD, Mirabelli CK, Crooke ST, Mao J (enero de 1992). "Genes de la topoisomerasa II alfa y la topoisomerasa II beta: caracterización y mapeo de los cromosomas humanos 17 y 3, respectivamente". Cancer Research . 52 (1): 231–234. PMID  1309226.
  6. ^ Jenkins JR, Ayton P, Jones T, Davies SL, Simmons DL, Harris AL, et al. (noviembre de 1992). "Aislamiento de clones de ADNc que codifican la isozima beta de la ADN topoisomerasa II humana y localización del gen en el cromosoma 3p24". Nucleic Acids Research . 20 (21): 5587–5592. doi :10.1093/nar/20.21.5587. PMC 334390 . PMID  1333583. 
  7. ^ "Gen Entrez: TOP2B topoisomerasa (ADN) II beta 180kDa".
  8. ^ ab Li X, Marshall PR, Leighton LJ, Zajaczkowski EL, Wang Z, Madugalle SU, et al. (febrero de 2019). "La proteína asociada a la reparación del ADN Gadd45γ regula la codificación temporal de la expresión génica temprana inmediata dentro de la corteza prefrontal prelímbica y es necesaria para la consolidación de la memoria asociativa del miedo". The Journal of Neuroscience . 39 (6): 970–983. doi :10.1523/JNEUROSCI.2024-18.2018. PMC 6363930 . PMID  30545945.  (Fe de erratas:  PMID  30545945)
  9. ^ Dellino GI, Palluzzi F, Chiariello AM, Piccioni R, Bianco S, Furia L, et al. (junio de 2019). "La liberación de la ARN polimerasa II en pausa en loci específicos favorece la formación de roturas de doble cadena del ADN y promueve las translocaciones cancerosas". Nature Genetics . 51 (6): 1011–1023. doi :10.1038/s41588-019-0421-z. PMID  31110352. S2CID  159041612.
  10. ^ Singh S, Szlachta K, Manukyan A, Raimer HM, Dinda M, Bekiranov S, Wang YH (marzo de 2020). "Los sitios de pausa de la ARN polimerasa II en genes transcritos activamente se enriquecen con roturas de doble cadena de ADN". The Journal of Biological Chemistry . 295 (12): 3990–4000. doi : 10.1074/jbc.RA119.011665 . PMC 7086017 . PMID  32029477. 
  11. ^ abc Madabhushi R, Gao F, Pfenning AR, Pan L, Yamakawa S, Seo J, et al. (junio de 2015). "Las roturas del ADN inducidas por la actividad gobiernan la expresión de genes de respuesta temprana neuronal". Cell . 161 (7): 1592–1605. doi :10.1016/j.cell.2015.05.032. PMC 4886855 . PMID  26052046. 
  12. ^ ab Ju BG, Lunyak VV, Perissi V, Garcia-Bassets I, Rose DW, Glass CK, Rosenfeld MG (junio de 2006). "Una rotura de dsADN mediada por la topoisomerasa IIbeta es necesaria para la transcripción regulada". Science . 312 (5781): 1798–1802. Bibcode :2006Sci...312.1798J. doi :10.1126/science.1127196. PMID  16794079. S2CID  206508330.
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  22. ^ Wang JC (1996). "Topoisomerasas de ADN". Revista anual de bioquímica . 65 (1). Revistas anuales : 635–692. doi :10.1146/annurev.bi.65.070196.003223. PMID  8811192.

Lectura adicional