stringtranslate.com

Terapia tolerogénica

La terapia tolerogénica tiene como objetivo inducir tolerancia inmune cuando existe una activación patológica o indeseable de la respuesta inmune normal . Esto puede ocurrir, por ejemplo, cuando un paciente de trasplante alogénico desarrolla una reacción inmune a los antígenos del donante , o cuando el cuerpo responde de manera inapropiada a los antígenos propios implicados en enfermedades autoinmunes . [1] Debe proporcionar ausencia de anticuerpos específicos exactamente para esos antígenos.

La investigación que utiliza modelos animales en trasplantes y enfermedades autoinmunes ha llevado a ensayos en humanos en fase temprana de terapia tolerogénica para afecciones autoinmunes como la diabetes tipo 1 . [2]

Células dendríticas en terapia tolerogénica.

Las terapias tolerogénicas emplean los mecanismos de tolerancia incorporados de una clase de células inmunes llamadas células dendríticas. [3] Las células dendríticas se dividen en dos subconjuntos principales:

  1. Las células dendríticas maduras son inmunogénicas . Su función fisiológica es unir las respuestas inmunes innatas y adaptativas mediante la presentación de antígenos a los linfocitos T. En presencia de un ambiente inflamatorio, que generalmente acompaña a la infección o a las señales de "peligro" del tejido, las células dendríticas se activan (maduras) y presentan antígenos extraños a las células T, iniciando una respuesta inmune apropiada.
  2. Las células dendríticas semimaduras son tolerogénicas. Condiciones que incluyen la ausencia de un ambiente inflamatorio dan como resultado la maduración incompleta de las células dendríticas. Su influencia sobre los linfocitos T sigue un mecanismo diferente que induce tolerancia, más que inmunogenicidad. [4]

Las terapias tolerogénicas se basan en el principio de que la inducción del fenotipo semimaduro en las células dendríticas y luego exponerlas al antígeno diana debería permitir la inducción de la tolerancia de las células T específica del antígeno. [5]

Las células dendríticas tolerogénicas inducen tolerancia a través de varios mecanismos. Una vez estimuladas, las células dendríticas migran al ganglio linfático de drenaje y presentan antígenos a las células T mediante la interacción de complejos de antígeno MHC de clase II en la célula dendrítica con receptores de células T en la célula T. Esto puede inducir la deleción clonal de células T , la anergia de las células T o la proliferación de células T reguladoras (Tregs). En conjunto, estos mecanismos producen tolerancia a antígenos específicos, lo que debería ayudar a prevenir la autoinmunidad, pero, por lo tanto, también podrían usarse como terapia para inducir tolerancia a antígenos específicos implicados en enfermedades autoinmunes, o antígenos de donantes en pacientes trasplantados. [4]

Mecanismos de terapia

Actualmente se están explorando varios métodos para inducir tolerancia basados ​​en este enfoque. Las células dendríticas tolerogénicas ex vivo pueden inducirse mediante la adición de citoquinas, agentes farmacológicos o técnicas de ingeniería genética después de su extracción del paciente. Luego, las CD se pulsan con el antígeno específico al que se desea tolerancia y estas células, ahora tolerogénicas, se pueden inyectar nuevamente en el paciente. Los métodos alternativos incluyen la inyección directa de un agente inductor para inducir CD semimaduras in vivo. [6]

Modelos animales

Los estudios han sugerido un papel de las células dendríticas tolerogénicas en el tratamiento de enfermedades como la diabetes mellitus tipo 1 [7] y la esclerosis múltiple. [8]

En modelos animales de diabetes mellitus ( ratones NOD ), GM-CSF induce resistencia al aumentar la frecuencia de las células T reguladoras que pueden suprimir la proliferación de células T a través de sus receptores de células T. Se descubrió que los ratones tratados con GM-CSF tenían un fenotipo semimaduro de células dendríticas que eran ineficientes para inducir células T citotóxicas específicas de antígeno en comparación con los controles. [9]

En una investigación sobre esclerosis múltiple , los ratones EAE quedaron completamente protegidos de los síntomas cuando se les inyectaron células dendríticas maduradas con TNF-α y un péptido antígeno específico en comparación con los controles. [10] Las células T reguladoras de ratones tratados con TNF-α produjeron IL-10 , una citoquina que es capaz de inhibir la respuesta Th1 , protegiendo así contra la EAE autoinmune dependiente de Th1 . [11]

Los modelos murinos de tiroiditis autoinmune mostraron que se mantiene un fenotipo semimaduro de células dendríticas después de la inmunización con tiroglobulina en ratones tratados con GM-CSF pero no en ratones control. La IL-10 producida por las células T reguladoras fue importante para suprimir la respuesta de las células T específicas de tiroglobulina de ratón y, por lo tanto, proteger contra la tiroiditis autoinmune experimental en ratones. [12]

Los estudios de fase I sobre la seguridad y eficacia de la terapia con DC tolerogénica en humanos han demostrado la idoneidad de la terapia para futuras investigaciones. Las investigaciones futuras considerarán la eficacia de las terapias tolerogénicas en una serie de ensayos clínicos planificados sobre enfermedades autoinmunes. [13]

Ver también

Referencias

  1. ^ Bluestone JA, Thomson AW, Shevach EM, Weiner HL (agosto de 2007). "¿Qué le depara el futuro a la terapia tolerogénica basada en células?". Reseñas de la naturaleza. Inmunología . 7 (8): 650–4. doi :10.1038/nri2137. PMID  17653127. S2CID  10713893.
  2. ^ Giannoukakis N, Phillips B, Finegold D, Harnaha J, Trucco M (septiembre de 2011). "Estudio de fase I (seguridad) de células dendríticas tolerogénicas autólogas en pacientes diabéticos tipo 1". Cuidado de la diabetes . 34 (9): 2026–32. doi :10.2337/dc11-0472. PMC 3161299 . PMID  21680720. 
  3. ^ Rutella S, Danese S, Leone G (septiembre de 2006). "Células dendríticas tolerogénicas: la modulación de citocinas alcanza la mayoría de edad". Sangre . 108 (5): 1435–40. doi : 10.1182/sangre-2006-03-006403 . PMID  16684955.
  4. ^ ab Thomson AW (febrero de 2010). "Células dendríticas tolerogénicas: ¿todas presentes y correctas?". Revista americana de trasplantes . 10 (2): 214–9. doi :10.1111/j.1600-6143.2009.02955.x. PMC 2860031 . PMID  20055808. 
  5. ^ Morelli AE, Hackstein H, Thomson AW (octubre de 2001). "Potencial de células dendríticas tolerogénicas para trasplante". Seminarios de Inmunología . 13 (5): 323–35. doi :10.1006/smim.2001.0328. PMID  11502167.
  6. ^ Morelli AE, Thomson AW (agosto de 2007). "Células dendríticas tolerogénicas y la búsqueda de la tolerancia a los trasplantes". Reseñas de la naturaleza. Inmunología . 7 (8): 610–21. doi :10.1038/nri2132. PMID  17627284. S2CID  6587584.
  7. ^ Hilkens CM, Isaacs JD (mayo de 2013). "Terapia tolerogénica con células dendríticas para la artritis reumatoide: ¿dónde estamos ahora?". Inmunología Clínica y Experimental . 172 (2): 148–57. doi :10.1111/cei.12038. PMC 3628318 . PMID  23574312. 
  8. ^ Mannie MD, Curtis AD (mayo de 2013). "Vacunas tolerogénicas para la esclerosis múltiple". Vacunas humanas e inmunoterapias . 9 (5): 1032–8. doi :10.4161/hv.23685. PMC 3899137 . PMID  23357858. 
  9. ^ Gaudreau S, Guindi C, Ménard M, Besin G, Dupuis G, Amrani A (septiembre de 2007). "El factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos previene el desarrollo de diabetes en ratones NOD al inducir células dendríticas tolerogénicas que mantienen la función supresora de las células T reguladoras CD4 + CD25 +". Revista de Inmunología . 179 (6): 3638–47. doi : 10.4049/jimmunol.179.6.3638 . PMID  17785799.
  10. ^ Menges M, Rössner S, Voigtländer C, Schindler H, Kukutsch NA, Bogdan C, Erb K, Schuler G, Lutz MB (enero de 2002). "Las inyecciones repetidas de células dendríticas maduradas con factor de necrosis tumoral alfa inducen una protección específica del antígeno de los ratones contra la autoinmunidad". La Revista de Medicina Experimental . 195 (1): 15-21. doi :10.1084/jem.20011341. PMC 2196016 . PMID  11781361. 
  11. ^ Monney L, Sabatos CA, Gaglia JL, Ryu A, Waldner H, Chernova T, Manning S, Greenfield EA, Coyle AJ, Sobel RA, Freeman GJ, Kuchroo VK (enero de 2002). "La proteína de superficie celular específica de Th1, Tim-3, regula la activación de los macrófagos y la gravedad de una enfermedad autoinmune". Naturaleza . 415 (6871): 536–41. doi :10.1038/415536a. PMID  11823861. S2CID  4403803.
  12. ^ Gangi E, Vasu C, Cheatem D, Prabhakar BS (junio de 2005). "Las células T reguladoras CD4 + CD25 + productoras de IL-10 desempeñan un papel fundamental en la supresión de la tiroiditis autoinmune experimental inducida por el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos". Revista de Inmunología . 174 (11): 7006–13. doi : 10.4049/jimmunol.174.11.7006 . PMID  15905543.
  13. ^ Moreau A, Varey E, Bériou G, Hill M, Bouchet-Delbos L, Segovia M, Cuturi MC (2012). "Células dendríticas tolerogénicas y vacunación negativa en trasplante: de roedores a ensayos clínicos". Fronteras en Inmunología . 3 : 218. doi : 10.3389/fimmu.2012.00218 . PMC 3414843 . PMID  22908013.