La terapia de captura de neutrones ( NCT ) es un tipo de radioterapia para el tratamiento de tumores malignos localmente invasivos, como tumores cerebrales primarios , cánceres recurrentes de la región de la cabeza y el cuello , y melanomas cutáneos y extracutáneos. Es un proceso de dos pasos: primero , se inyecta al paciente un fármaco localizador de tumores que contiene el isótopo estable boro-10 ( 10 B), que tiene una alta propensión a capturar neutrones "térmicos" de baja energía . La sección transversal de neutrones de 10 B (3.837 graneros ) es 1.000 veces mayor que la de otros elementos, como el nitrógeno, el hidrógeno o el oxígeno, que se encuentran en los tejidos. En el segundo paso, se irradia al paciente neutrones epitermales , cuyas fuentes en el pasado han sido reactores nucleares y ahora son aceleradores que producen neutrones epitermales de mayor energía. Después de perder energía al penetrar en el tejido, los 10 átomos de B capturan los neutrones "térmicos" de baja energía resultantes . La reacción de desintegración resultante produce partículas alfa de alta energía que matan las células cancerosas que han absorbido suficiente 10 B.
Toda la experiencia clínica con NCT hasta la fecha es con boro-10; de ahí que este método se conozca como terapia de captura de neutrones de boro ( BNCT ). [1] El uso de otro isótopo no radiactivo, como el gadolinio , se ha limitado a estudios experimentales en animales y no se ha realizado clínicamente. La BNCT se ha evaluado como una alternativa a la radioterapia convencional para tumores cerebrales malignos como los glioblastomas , que actualmente son incurables, y más recientemente, cánceres recurrentes localmente avanzados de la región de la cabeza y el cuello y, mucho menos frecuentemente, melanomas superficiales que afectan principalmente a la piel. y región genital. [1] [2] [3]
James Chadwick descubrió el neutrón en 1932. Poco después, HJ Taylor informó que los núcleos de boro-10 tenían una alta propensión a capturar neutrones "térmicos" de baja energía. Esta reacción provoca la desintegración nuclear de los núcleos de boro-10 en núcleos de helio-4 (partículas alfa) e iones de litio-7. [4] En 1936, GL Locher, un científico del Instituto Franklin en Filadelfia, Pensilvania, reconoció el potencial terapéutico de este descubrimiento y sugirió que este tipo específico de reacción de captura de neutrones podría usarse para tratar el cáncer. [5] [1] William Sweet, neurocirujano del Hospital General de Massachusetts, sugirió por primera vez la posibilidad de utilizar BNCT para tratar tumores cerebrales malignos para evaluar el BNCT para el tratamiento del más maligno de todos los tumores cerebrales, el glioblastoma multiforme (GBM), utilizando bórax como agente liberador de boro en 1951. [6] Posteriormente, Lee Farr inició un ensayo clínico utilizando un reactor nuclear especialmente construido en el Laboratorio Nacional Brookhaven [7] en Long Island, Nueva York, EE. UU. Otro ensayo clínico se inició en 1954. por Sweet en el Hospital General de Massachusetts utilizando el reactor de investigación del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT) en Boston. [6]
Varios grupos de investigación en todo el mundo han continuado los primeros e innovadores estudios clínicos de Sweet y Farr, y posteriormente los estudios clínicos pioneros de Hiroshi Hatanaka (畠中洋) en la década de 1960, para tratar a pacientes con tumores cerebrales. [8] Desde entonces, se han realizado ensayos clínicos en varios países, incluidos Japón, Estados Unidos, Suecia, Finlandia, la República Checa y Argentina. Después del accidente nuclear de Fukushima (2011), el programa clínico pasó de una fuente de neutrones en un reactor a aceleradores que producirían neutrones de alta energía que se termalizan a medida que penetran en el tejido. [ cita necesaria ]
La terapia de captura de neutrones es un sistema binario que consta de dos componentes separados para lograr su efecto terapéutico. Cada componente en sí mismo no es tumoricida, pero cuando se combinan pueden ser altamente letales para las células cancerosas.
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BNCT se basa en las reacciones de captura y desintegración nuclear que ocurren cuando el boro-10 no radiactivo , que constituye aproximadamente el 20% del boro elemental natural, se irradia con neutrones de la energía adecuada para producir boro-11 excitado ( 11 B*). . Este sufre desintegración radiactiva para producir partículas alfa de alta energía ( núcleos de 4 He) y núcleos de litio-7 ( 7 Li) de alta energía . La reacción nuclear es: [ cita necesaria ]
Tanto las partículas alfa como los núcleos de litio producen ionizaciones muy espaciadas en las inmediaciones de la reacción, con un rango de 5 a 9 μm . Este es aproximadamente el diámetro de la célula diana y, por tanto, la letalidad de la reacción de captura se limita a las células que contienen boro. Por lo tanto, la BNCT puede considerarse un tipo de radioterapia dirigida tanto biológica como físicamente. El éxito de la BNCT depende de la administración selectiva de cantidades suficientes de 10 B al tumor con sólo pequeñas cantidades localizadas en los tejidos normales circundantes. [8] Por lo tanto, los tejidos normales, si no han absorbido cantidades suficientes de boro-10, pueden salvarse de las reacciones de captura y desintegración de neutrones. Sin embargo, la tolerancia tisular normal está determinada por las reacciones de captura nuclear que ocurren con el hidrógeno y el nitrógeno del tejido normal. [8]
Se ha sintetizado una amplia variedad de agentes de liberación de boro. [9] El primero, que se ha utilizado principalmente en Japón, es un anión borano poliédrico, borocaptato de sodio o BSH ( Na 2 B 12 H 11 SH ), y el segundo es un derivado dihidroxiborilo de la fenilalanina , llamado boronofenilalanina o BPA. Este último se ha utilizado en muchos ensayos clínicos. Después de la administración de BPA o BSH mediante infusión intravenosa, el sitio del tumor se irradia con neutrones, cuya fuente, hasta hace poco, eran reactores nucleares especialmente diseñados y ahora son aceleradores de neutrones. Hasta 1994, se utilizaban haces de neutrones térmicos de baja energía (< 0,5 eV ) en Japón [10] y Estados Unidos, [6] [7] , pero como tienen una profundidad de penetración limitada en los tejidos, se necesitan energías más altas (> 0,5 eV). < 10 keV) haces de neutrones epitermales, que tienen una mayor profundidad de penetración, se utilizaron en ensayos clínicos en los Estados Unidos, [11] [12] Europa, [13] [14] Japón, [15] [16] Argentina, Taiwán y China hasta hace poco, cuando los aceleradores reemplazaron a los reactores. En teoría, la BNCT es un tipo de radioterapia altamente selectiva que puede atacar las células tumorales sin causar daños por radiación a las células y tejidos normales adyacentes. Se pueden administrar dosis de hasta 60 a 70 grises (Gy) a las células tumorales en una o dos aplicaciones, en comparación con las 6 a 7 semanas de la irradiación convencional con fotones de haz externo fraccionado. Sin embargo, la eficacia de la BNCT depende de una distribución celular relativamente homogénea de 10 B dentro del tumor, y más específicamente dentro de las células tumorales constituyentes, y este sigue siendo uno de los principales problemas sin resolver que han limitado su éxito. [1]
Las dosis de radiación a los tejidos tumorales y normales en BNCT se deben a la deposición de energía de tres tipos de radiación ionizante directa que difieren en su transferencia de energía lineal (LET), que es la tasa de pérdida de energía a lo largo del camino de una partícula ionizante: [ cita necesario ]
1. Rayos gamma de baja LET , resultantes principalmente de la captura de neutrones térmicos por átomos de hidrógeno de tejidos normales [ 1 H(n,γ) 2 H];
2. Protones de alta LET , producidos por la dispersión de neutrones rápidos y por la captura de neutrones térmicos por átomos de nitrógeno [ 14 N(n,p) 14 C]; y
3. Partículas alfa cargadas más pesadas y de alta LET (núcleos de helio [ 4 He] despojados ) e iones de litio -7, liberados como productos de las reacciones de captura y desintegración de neutrones térmicos con 10 B [ 10 B(n,α) 7 Li ].
Dado que tanto el tumor como los tejidos normales circundantes están presentes en el campo de radiación, incluso con un haz de neutrones epitermal ideal, habrá una dosis de fondo inevitable e inespecífica, que consistirá en radiación de LET alta y baja. Sin embargo, una concentración más alta de 10 B en el tumor dará como resultado que reciba una dosis total más alta que la de los tejidos normales adyacentes, lo que es la base del beneficio terapéutico en BNCT. [17] La dosis total de radiación en Gy administrada a cualquier tejido se puede expresar en unidades de fotones equivalentes como la suma de cada uno de los componentes de la dosis de alta LET multiplicada por factores de ponderación (Gy w ), que dependen de la mayor eficacia radiobiológica de cada uno de estos componentes. [ cita necesaria ]
Se han utilizado factores de ponderación biológica en todos los ensayos clínicos más recientes en pacientes con gliomas de alto grado, utilizando boronofenilalanina (BPA) en combinación con un haz de neutrones epitermal. La parte de 10 B(n,α) 7 Li de la dosis de radiación al cuero cabelludo se ha basado en la concentración de boro medida en la sangre en el momento de la BNCT, suponiendo una relación de concentración de boro en sangre: cuero cabelludo de 1,5:1 y un compuesto factor de efectividad biológica (CBE) para BPA en piel de 2,5. Se ha utilizado una eficacia biológica relativa (RBE) o factor CBE de 3,2 en todos los tejidos para los componentes de alta LET del haz, como las partículas alfa. El factor RBE se utiliza para comparar la eficacia biológica de diferentes tipos de radiación ionizante. Los componentes de alta LET incluyen protones resultantes de la reacción de captura con nitrógeno tisular normal y protones de retroceso resultantes de la colisión de neutrones rápidos con hidrógeno. [17] Debe enfatizarse que la distribución tisular del agente de administración de boro en humanos debe ser similar a la del modelo animal experimental para poder utilizar los valores derivados experimentalmente para la estimación de las dosis de radiación para radiaciones clínicas. [17] [18] Para obtener información más detallada relacionada con la dosimetría computacional y la planificación del tratamiento , los lectores interesados pueden consultar una revisión completa sobre este tema. [19]
El desarrollo de agentes transportadores de boro para BNCT comenzó a principios de la década de 1960 y es una tarea difícil y continua. Se han sintetizado varios agentes de administración que contienen boro-10 para su uso potencial en BNCT. [9] [20] [21] Los requisitos más importantes para un agente de administración de boro exitoso son:
Sin embargo, a partir de 2021, ningún agente de liberación de boro cumple todos estos criterios. Con el desarrollo de nuevas técnicas de síntesis química y un mayor conocimiento de los requisitos biológicos y bioquímicos necesarios para un agente eficaz y sus modos de administración, ha surgido una amplia variedad de nuevos agentes de boro (ver ejemplos en la Tabla 1). Sin embargo, sólo uno de estos compuestos se ha probado en animales grandes, y sólo la boronofenilalanina (BPA) y el borocaptato de sodio (BSH) se han utilizado clínicamente. [1]
a Los agentes de entrega no figuran en ningún orden que indique su posible utilidad para el BNCT. Ninguno de estos agentes ha sido evaluado en animales más grandes que ratones y ratas, excepto la porfirina borada (BOPP), que también se ha evaluado en perros. Sin embargo, debido a la grave toxicidad del BOPP en caninos, no se llevaron a cabo más estudios.
b Véase Barth, RF, Mi, P. y Yang, W., Boron delivery agentes for neutron capture Therapy of cancer, Cancer Communications, 38:35 ( doi :10.1186/s40880-018-0299-7), 2018 para una revisión actualizada.
c Las abreviaturas utilizadas en esta tabla se definen de la siguiente manera: BNCT, terapia de captura de neutrones de boro; ADN, ácido desoxirribonucleico; EGF, factor de crecimiento epidérmico; EGFR, receptor del factor de crecimiento epidérmico; MoAbs, anticuerpos monoclonales; VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular.
El principal desafío en el desarrollo de agentes de administración de boro ha sido el requisito de apuntar selectivamente al tumor para lograr concentraciones de boro (20-50 μg/g de tumor) suficientes para producir dosis terapéuticas de radiación en el sitio del tumor con una radiación mínima administrada. a los tejidos normales. La destrucción selectiva de células tumorales infiltrativas (glioma) en presencia de células cerebrales normales representa un desafío aún mayor en comparación con las neoplasias malignas en otras partes del cuerpo. Los gliomas malignos son altamente infiltrativos del cerebro normal, histológicamente diversos, heterogéneos en su perfil genómico y por lo tanto es muy difícil matarlos a todos. [6]
También ha habido cierto interés en el posible uso de gadolinio -157 ( 157 Gd) como agente de captura para NCT por las siguientes razones: [22] En primer lugar , y más importante, ha sido su muy alta sección transversal de captura de neutrones de 254.000 graneros . En segundo lugar , los compuestos de gadolinio, como el Gd-DTPA (gadopentetato de dimeglumina Magnevist), se han utilizado habitualmente como agentes de contraste para imágenes por resonancia magnética (MRI) de tumores cerebrales y han mostrado una alta absorción por las células tumorales cerebrales en cultivos de tejidos ( in vitro ). [23] En tercer lugar , los rayos gamma y la conversión interna y los electrones Auger son productos de la reacción de captura de 157 Gd(n,γ) 158 Gd ( 157 Gd + n th (0.025eV) → [ 158 Gd] → 158 Gd + γ + 7.94 MeV). Aunque los rayos gamma tienen longitudes de trayectoria más largas y profundidades de penetración de órdenes de magnitud mayores en comparación con las partículas alfa, los otros productos de radiación (conversión interna y electrones Auger ) tienen longitudes de trayectoria de aproximadamente un diámetro celular y pueden dañar directamente el ADN . Por lo tanto, sería muy ventajoso para la producción de daño en el ADN si el 157 Gd estuviera localizado dentro del núcleo celular. Sin embargo, la posibilidad de incorporar gadolinio en moléculas biológicamente activas es muy limitada y solo se ha evaluado una pequeña cantidad de posibles agentes de administración de Gd NCT. [24] [25] Se han llevado a cabo relativamente pocos estudios con Gd en animales de experimentación en comparación con el gran número de compuestos que contienen boro (Tabla 1), que se han sintetizado y evaluado en animales de experimentación ( in vivo ). Aunque se ha demostrado actividad in vitro utilizando el agente de contraste para resonancia magnética que contiene Gd Magnevist como agente de administración de Gd, [26] hay muy pocos estudios que demuestren la eficacia de Gd NCT en modelos experimentales de tumores animales, [25] [27] y, Como lo demuestra la falta de citas en la literatura, Gd NCT, hasta 2019, no se ha utilizado clínicamente en humanos.
Hasta 2014, las fuentes de neutrones para NCT se limitaban a los reactores nucleares . [28] Los neutrones derivados de reactores se clasifican según sus energías en térmicas (E n < 0,5 eV), epitermales (0,5 eV < En < 10 keV) o rápidas (E n >10 keV). Los neutrones térmicos son los más importantes para BNCT ya que normalmente inician la reacción de captura de 10 B(n,α) 7 Li. Sin embargo, debido a que tienen una profundidad de penetración limitada, los neutrones epitermales, que pierden energía y caen en el rango térmico a medida que penetran en los tejidos, no se utilizan para terapia clínica excepto para tumores de piel como el melanoma. [ cita necesaria ]
Se han desarrollado y utilizado clínicamente varios reactores nucleares con muy buena calidad del haz de neutrones. Estos incluyen: [ cita necesaria ]
En mayo de 2021, sólo los reactores de Argentina, China y Taiwán siguen utilizándose clínicamente. Se prevé que, a partir de 2022, los estudios clínicos en Finlandia utilizarán una fuente de neutrones aceleradora diseñada y fabricada en los Estados Unidos por Neutron Therapeutics, Danvers, Massachusetts.
No fue hasta la década de 1950 que Farr inició los primeros ensayos clínicos en el Laboratorio Nacional Brookhaven (BNL) de Nueva York [7] y Sweet y Brownell en el Hospital General de Massachusetts (MGH) utilizando el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT). ) reactor nuclear (MITR) [31] y varios compuestos de boro de bajo peso molecular diferentes como agente de suministro de boro. [32] Sin embargo, los resultados de estos estudios fueron decepcionantes y no se llevaron a cabo más ensayos clínicos en los Estados Unidos hasta la década de 1990.
Después de una beca Fulbright de dos años en el laboratorio de Sweet en el MGH, Hiroshi Hatanaka inició estudios clínicos en Japón en 1967. Utilizó un haz de neutrones térmicos de baja energía, que tenía propiedades de baja penetración en los tejidos, y borocaptato de sodio (BSH) como el agente de liberación de boro, que había sido evaluado como agente de liberación de boro por Albert Soloway en el MGH. [33] En el procedimiento de Hatanaka, [34] se resecó quirúrgicamente la mayor cantidad posible del tumor ("reducción de volumen") y, algún tiempo después, se administró BSH mediante una infusión lenta, generalmente por vía intraarterial, pero luego por vía intravenosa. Doce a 14 horas después, se llevó a cabo la BNCT en uno u otro de varios reactores nucleares diferentes utilizando haces de neutrones térmicos de baja energía. Las malas propiedades de penetración de los tejidos de los haces de neutrones térmicos requirieron reflejar la piel y levantar un colgajo óseo para irradiar directamente el cerebro expuesto, un procedimiento utilizado por primera vez por Sweet y sus colaboradores.
Hatanaka y, posteriormente, su asociado, Nakagawa, trataron a más de 200 pacientes. [10] Debido a la heterogeneidad de la población de pacientes, en términos del diagnóstico microscópico del tumor y su grado , tamaño y capacidad de los pacientes para realizar actividades diarias normales ( estado funcional de Karnofsky ), no fue posible llegar a conclusiones definitivas sobre la eficacia terapéutica. Sin embargo, los datos de supervivencia no fueron peores que los obtenidos con la terapia estándar en ese momento, y hubo varios pacientes que sobrevivieron a largo plazo y lo más probable es que se curaran de sus tumores cerebrales. [10]
La BNCT de pacientes con tumores cerebrales fue retomada en los Estados Unidos a mediados de la década de 1990 por Chanana, Díaz y Coderre [11] y sus colaboradores en el Laboratorio Nacional Brookhaven utilizando el Reactor de Investigación Médica Brookhaven (BMRR) y en Harvard/ Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) utilizando el Reactor de Investigación del MIT (MITR) . [12] Por primera vez, se utilizó BPA como agente de administración de boro y los pacientes fueron irradiados con un haz colimado de neutrones epitermales de mayor energía, que tenían mayores propiedades de penetración en los tejidos que los neutrones térmicos. Un grupo de investigación encabezado por Zamenhof en el Centro Médico Beth Israel Deaconess/Escuela de Medicina de Harvard y el MIT fue el primero en utilizar un haz de neutrones epitermales para ensayos clínicos. Inicialmente se trataba a pacientes con melanomas cutáneos y esto se amplió para incluir pacientes con tumores cerebrales, específicamente melanoma metastásico en el cerebro y glioblastomas primarios (GBM). En el equipo de investigación estaban Otto Harling del MIT y el oncólogo radioterápico Paul Busse del Centro Médico Beth Israel Deaconess de Boston. Un total de 22 pacientes fueron tratados por el grupo de investigación Harvard-MIT. Cinco pacientes con melanomas cutáneos también fueron tratados utilizando un haz de neutrones epitermales en el reactor de investigación del MIT (MITR-II) y posteriormente pacientes con tumores cerebrales fueron tratados utilizando un haz rediseñado en el reactor del MIT que poseía características muy superiores al MITR-II original. haz y BPA como agente de captura. Busse ha resumido el resultado clínico de los casos tratados en Harvard-MIT. [12] Aunque el tratamiento fue bien tolerado, no hubo diferencias significativas en los tiempos medios de supervivencia (MST) de los pacientes que habían recibido BNCT en comparación con aquellos que recibieron irradiación con haz externo convencional. [12]
Shin-ichi Miyatake y Shinji Kawabata del Osaka Medical College en Japón [15] [16] han llevado a cabo extensos estudios clínicos empleando BPA (500 mg/kg) solo o en combinación con BSH (100 mg/kg), infundido por vía intravenosa ( iv) durante 2 h, seguido de irradiación de neutrones en el Instituto del Reactor de Investigación de la Universidad de Kyoto (KURRI). El tiempo medio de supervivencia (MST) de 10 pacientes con gliomas de alto grado en el primero de sus ensayos fue de 15,6 meses, con un sobreviviente a largo plazo (>5 años). [16] Basado en datos experimentales en animales, [35] que mostraron que BNCT en combinación con irradiación X produjo una mayor supervivencia en comparación con BNCT solo, Miyatake y Kawabata combinaron BNCT, como se describió anteriormente, con un refuerzo de rayos X. [15] Se administró una dosis total de 20 a 30 Gy, dividida en fracciones diarias de 2 Gy. El MST de este grupo de pacientes fue de 23,5 meses y no se observó toxicidad significativa, aparte de la caída del cabello (alopecia). Sin embargo, un subconjunto significativo de estos pacientes, una alta proporción de los cuales tenía glioblastomas variantes de células pequeñas, desarrolló diseminación de sus tumores al líquido cefalorraquídeo. [36] Miyatake y sus compañeros de trabajo también trataron una cohorte de 44 pacientes con meningiomas recurrentes de alto grado (MGH) que eran refractarios a todos los demás enfoques terapéuticos. [37] El régimen clínico consistió en la administración intravenosa de boronofenilalanina dos horas antes de la irradiación de neutrones en el Instituto del Reactor de Investigación de la Universidad de Kyoto en Kumatori, Japón. La eficacia se determinó utilizando evidencia radiográfica de reducción del tumor, supervivencia general (SG) después del diagnóstico inicial, SG después de BNCT y patrones radiográficos asociados con el fracaso del tratamiento. La mediana de SG después de la BNCT fue de 29,6 meses y de 98,4 meses después del diagnóstico. Se observaron mejores respuestas en pacientes con tumores de menor grado. En 35 de 36 pacientes, hubo reducción del tumor y la mediana de supervivencia libre de progresión (SSP) fue de 13,7 meses. Hubo un buen control local de los tumores de los pacientes, como lo demuestra el hecho de que sólo el 22,2% de ellos experimentaron recurrencia local de sus tumores. A partir de estos resultados, se concluyó que la BNCT era eficaz para controlar localmente el crecimiento tumoral, reducir los tumores y mejorar la supervivencia con una seguridad aceptable en pacientes con HGM terapéuticamente refractarios.
En otro ensayo japonés, llevado a cabo por Yamamoto et al., se infundieron BPA y BSH durante 1 h, seguidos de BNCT en el reactor de investigación japonés (JRR)-4. [38] Posteriormente, los pacientes recibieron un refuerzo de rayos X después de completar la BNCT. La mediana de supervivencia general (MeST) fue de 27,1 meses y las tasas de supervivencia a 1 y 2 años fueron de 87,5 y 62,5%, respectivamente. Según los informes de Miyatake, Kawabata y Yamamoto, la combinación de BNCT con un refuerzo de rayos X puede producir una ganancia terapéutica significativa. Sin embargo, se necesitan más estudios para optimizar esta terapia combinada sola o en combinación con otros enfoques, incluida la quimioterapia y la inmunoterapia, y evaluarla con una población de pacientes más grande. [39]
Los aspectos tecnológicos y físicos del programa BNCT finlandés han sido descritos con considerable detalle por Savolainen et al. [43] Un equipo de médicos dirigido por Heikki Joensuu y Leena Kankaanranta e ingenieros nucleares dirigidos por Iro Auterinen y Hanna Koivunoro en el Hospital Central de la Universidad de Helsinki y el Centro de Investigación Técnica VTT de Finlandia han tratado aproximadamente a más de 200 pacientes con gliomas malignos recurrentes ( glioblastomas ). y cáncer de cabeza y cuello que se habían sometido a una terapia estándar, habían recurrido y posteriormente recibieron BNCT en el momento de su recurrencia utilizando BPA como agente de administración de boro. [13] [14] La mediana del tiempo hasta la progresión en pacientes con gliomas fue de 3 meses y el MeST general fue de 7 meses. Es difícil comparar estos resultados con otros resultados informados en pacientes con gliomas malignos recurrentes, pero son un punto de partida para estudios futuros que utilicen BNCT como terapia de rescate en pacientes con tumores recurrentes. Por diversos motivos, entre ellos económicos, [44] no se han llevado a cabo más estudios en esta instalación, que ha sido clausurada. Sin embargo, se instaló una nueva instalación para el tratamiento BNCT utilizando un acelerador diseñado y fabricado por Neutron Therapeutics. [45] Este acelerador fue diseñado específicamente para ser utilizado en un hospital, y el tratamiento con BNCT y los estudios clínicos se llevarán a cabo allí después de que se hayan completado los estudios dosimétricos en 2021. Se espera que tanto pacientes finlandeses como extranjeros sean tratados en las instalaciones. [46] [47] [48]
Para concluir esta sección sobre el tratamiento de tumores cerebrales con BNCT utilizando fuentes de neutrones de reactores, un ensayo clínico realizado por Stenstam, Sköld, Capala y sus colaboradores en Studsvik, Suecia, utilizando un haz de neutrones epitermales producido por el reactor nuclear de Studsvik, que tenían mayores propiedades de penetración en el tejido que los haces térmicos utilizados originalmente en los Estados Unidos y Japón, se resumirán brevemente. Este estudio difirió significativamente de todos los ensayos clínicos anteriores en que la cantidad total de BPA administrada aumentó (900 mg/kg) y se infundió por vía intravenosa durante 6 horas. Esto se basó en estudios experimentales en animales en ratas portadoras de gliomas que demostraron una mayor absorción de BPA al infiltrarse en las células tumorales después de una infusión de 6 horas. [33] [40] [41] [49] Los 30 pacientes que se inscribieron en este estudio toleraron bien el tiempo de infusión más prolongado del BPA. Todos fueron tratados con 2 campos, y la dosis promedio en todo el cerebro fue de 3,2 a 6,1 Gy (ponderada), y la dosis mínima al tumor osciló entre 15,4 y 54,3 Gy (w). Ha habido cierto desacuerdo entre los investigadores suecos con respecto a la evaluación de los resultados. Según datos de supervivencia incompletos, se informó que el MeST fue de 14,2 meses y el tiempo hasta la progresión del tumor fue de 5,8 meses. [40] Sin embargo, un examen más cuidadoso [41] de los datos de supervivencia completa reveló que el MeST fue de 17,7 meses en comparación con los 15,5 meses que se informaron para los pacientes que recibieron la terapia estándar de cirugía, seguida de radioterapia (RT) y el medicamento temozolomida. (TMZ). [50] Además, la frecuencia de eventos adversos fue menor después de la BNCT (14%) que después de la radioterapia (RT) sola (21%) y ambos fueron menores que los observados después de la RT en combinación con TMZ. Si otros datos de supervivencia mejorados, obtenidos utilizando la dosis más alta de BPA y un tiempo de infusión de 6 horas, pueden ser confirmados por otros, preferiblemente en un ensayo clínico aleatorizado , podría representar un importante paso adelante en la BNCT de tumores cerebrales, especialmente si se combinan. con un impulso de fotones.
El avance clínico más importante de los últimos 15 años [51] ha sido la aplicación de la BNCT para tratar pacientes con tumores recurrentes de la región de la cabeza y el cuello en los que habían fracasado todos los demás tratamientos. Estos estudios fueron iniciados por primera vez por Kato et al. en Japón. [51] [52] y posteriormente seguido por varios otros grupos japoneses y por Kankaanranta, Joensuu, Auterinen, Koivunoro y sus compañeros de trabajo en Finlandia. [14] Todos estos estudios emplearon BPA como agente de liberación de boro, generalmente solo pero ocasionalmente en combinación con BSH. Se ha tratado a un grupo muy heterogéneo de pacientes con una variedad de tipos histopatológicos de tumores, la mayor parte de los cuales tenía carcinomas de células escamosas recurrentes. Kato et al. han informado sobre una serie de 26 pacientes con cáncer muy avanzado para quienes no había más opciones de tratamiento. [51] Se administró BPA + BSH o BPA solo mediante una infusión intravenosa de 1 o 2 h, y esto fue seguido por BNCT utilizando un haz epitermal. En esta serie hubo regresiones completas en 12 casos, 10 regresiones parciales y progresión en 3 casos. El MST fue de 13,6 meses y la supervivencia a 6 años fue del 24%. Las complicaciones importantes relacionadas con el tratamiento (eventos "adversos") incluyeron mucositis transitoria, alopecia y, raramente, necrosis cerebral y osteomielitis.
Kankaanranta et al. han informado sus resultados en un estudio prospectivo de fase I/II de 30 pacientes con carcinomas de células escamosas localmente recurrentes e inoperables de la región de la cabeza y el cuello. [14] Los pacientes recibieron dos o, en algunos casos, un tratamiento BNCT con BPA (400 mg/kg), administrado por vía intravenosa durante 2 horas, seguido de irradiación con neutrones. De 29 pacientes evaluados, hubo 13 remisiones completas y 9 parciales, con una tasa de respuesta global del 76%. El evento adverso más común fue mucositis oral, dolor oral y fatiga. Sobre la base de los resultados clínicos, se concluyó que la BNCT era eficaz para el tratamiento de pacientes inoperables con cáncer de cabeza y cuello previamente irradiados. Algunas respuestas fueron duraderas, pero la progresión fue común, generalmente en el sitio del tumor previamente recurrente. Como se indicó anteriormente en la sección sobre fuentes de neutrones, todos los estudios clínicos han finalizado en Finlandia, por diversas razones, incluidas las dificultades económicas de las dos empresas directamente involucradas, VTT y Boneca. Sin embargo, los estudios clínicos que utilizan una fuente de neutrones aceleradora diseñada y fabricada por Neutron Therapeutics e instalada en el Hospital Universitario de Helsinki deberían ser completamente funcionales para 2022. [45] Finalmente, un grupo en Taiwán , dirigido por Ling-Wei Wang y sus compañeros de trabajo en el Hospital General de Veteranos de Taipei, han tratado a 17 pacientes con cánceres de cabeza y cuello localmente recurrentes en el Reactor de piscina abierta Tsing Hua (THOR) de la Universidad Nacional Tsing Hua . [53] La supervivencia general a dos años fue del 47 % y el control locorregional a dos años fue del 28 %. Se están realizando más estudios para optimizar aún más su régimen de tratamiento.
Otros tumores extracraneales que se han tratado con BNCT incluyen los melanomas malignos . Los estudios originales fueron llevados a cabo en Japón por el fallecido Yutaka Mishima y su equipo clínico en el Departamento de Dermatología de la Universidad de Kobe [54] utilizando BPA inyectado localmente y un haz de neutrones térmicos. Es importante señalar que fue Mishima quien utilizó por primera vez el BPA como agente transportador de boro, enfoque que posteriormente se extendió a otros tipos de tumores basándose en los estudios experimentales en animales de Coderre et al. en el Laboratorio Nacional de Brookhaven. [55] Se logró el control local en casi todos los pacientes y algunos se curaron de sus melanomas. Hiratsuka et al. han tratado pacientes con melanoma de la región de la cabeza y el cuello, vulva y enfermedad de Paget extramamaria de la región genital. con resultados clínicos prometedores. [56] El primer ensayo clínico de BNCT en Argentina para el tratamiento de melanomas se realizó en octubre de 2003 [57] y desde entonces varios pacientes con melanomas cutáneos han sido tratados como parte de un ensayo clínico de Fase II en el reactor nuclear RA-6. en Bariloche. El haz de neutrones tiene un espectro de neutrones mixto térmico-hipertérmico que puede utilizarse para tratar tumores superficiales. [57] El irradiador de neutrones hospitalario (IHNI) en Beijing se ha utilizado para tratar a un pequeño número de pacientes con melanomas cutáneos con una respuesta completa de la lesión primaria y sin evidencia de lesión tardía por radiación durante un seguimiento de más de 24 meses. período de subida. [58]
Zonta y sus colaboradores han tratado a dos pacientes con cáncer de colon, que se había extendido al hígado, en la Universidad de Pavía, en Italia. [59] El primero fue tratado en 2001 y el segundo a mediados de 2003. Los pacientes recibieron una infusión intravenosa de BPA, seguida de la extirpación del hígado (hepatectomía), que se irradió fuera del cuerpo (BNCT extracorpórea) y luego se volvió a trasplantar al paciente. Al primer paciente le fue notablemente bien y sobrevivió más de 4 años después del tratamiento, pero el segundo murió al mes de sufrir complicaciones cardíacas. [60] Claramente, este es un enfoque muy desafiante para el tratamiento de las metástasis hepáticas, y es poco probable que alguna vez se utilice ampliamente. Sin embargo, los buenos resultados clínicos en el primer paciente constituyeron una prueba de principio . Finalmente, Yanagie y sus colegas de la Universidad Farmacéutica Meiji en Japón han tratado a varios pacientes con cáncer de recto recurrente utilizando BNCT. Aunque no se han informado resultados a largo plazo, hubo evidencia de respuestas clínicas a corto plazo. [61]
Los aceleradores son ahora la principal fuente de neutrones epitermales para la BNCT clínica. Los primeros artículos relacionados con su posible uso se publicaron en la década de 1980 y, como resumieron Blue y Yanch, [62] este tema se convirtió en un área activa de investigación a principios de la década de 2000. Sin embargo, fue el desastre nuclear de Fukushima en Japón en 2011 lo que impulsó su desarrollo para uso clínico. También se pueden utilizar aceleradores para producir neutrones epitermales. En la actualidad, varias fuentes de neutrones basadas en aceleradores (ABNS) están disponibles comercialmente o en desarrollo. La mayoría de los sistemas existentes o planificados utilizan la reacción de litio-7, 7 Li(p,n) 7 Be o la reacción de berilio-9, 9 Be(p,n) 9 B, para generar neutrones, aunque también se han desarrollado otras reacciones nucleares. consideró. [63] La reacción de litio-7 requiere un acelerador de protones con energías entre 1,9 y 3,0 MeV, mientras que la reacción de berilio-9 normalmente utiliza aceleradores con energías entre 5 y 30 MeV. Aparte de la menor energía de los protones que requiere la reacción del litio-7, su principal beneficio es la menor energía de los neutrones producidos. Esto, a su vez, permite el uso de moderadores más pequeños, haces de neutrones "más limpios" y una activación de neutrones reducida. Los beneficios de la reacción de berilio-9 incluyen un diseño y eliminación de objetivos simplificados, una vida útil prolongada del objetivo y una menor corriente de haz de protones requerida.
Dado que los haces de protones para BNCT son bastante potentes (~20-100 kW), el objetivo generador de neutrones debe incorporar sistemas de refrigeración capaces de eliminar el calor de forma segura y fiable para proteger el objetivo de daños. En el caso del litio-7, este requisito es especialmente importante debido al bajo punto de fusión y la volatilidad química del material objetivo. Para resolver este problema se han empleado chorros de líquido, microcanales y objetivos giratorios. Varios investigadores han propuesto el uso de objetivos líquidos de litio-7 en los que el material del objetivo también funciona como refrigerante. [64] [65] En el caso del berilio-9, se pueden emplear objetivos "delgados", en los que los protones descansan y depositan gran parte de su energía en el fluido refrigerante. La degradación del objetivo debido a la exposición al haz ("ampollas") es otro problema que debe resolverse, ya sea utilizando capas de materiales resistentes a las ampollas o distribuyendo los protones sobre una gran área del objetivo. Dado que las reacciones nucleares producen neutrones con energías que van desde < 100 keV hasta decenas de MeV, se debe utilizar un conjunto de conformación de haz (BSA) [66] para moderar, filtrar, reflejar y colimar el haz de neutrones para lograr el rango de energía epitermal deseado. Tamaño y dirección del haz. Los BSA suelen estar compuestos por una variedad de materiales con propiedades nucleares deseables para cada función. Un BSA bien diseñado debería maximizar el rendimiento de neutrones por protón y al mismo tiempo minimizar la contaminación por neutrones rápidos, neutrones térmicos y gamma. También debería producir un haz claramente delimitado y generalmente dirigido hacia adelante que permita un posicionamiento flexible del paciente con respecto a la abertura. [67] Un desafío clave para un ABNS es la duración del tiempo de tratamiento: dependiendo de la intensidad del haz de neutrones, los tratamientos pueden durar hasta una hora o más. Por lo tanto, es deseable reducir el tiempo de tratamiento tanto para la comodidad del paciente durante la inmovilización como para aumentar el número de pacientes que podrían tratarse en un período de 24 horas. El aumento de la intensidad del haz de neutrones para la misma corriente de protones ajustando el BSA a menudo se logra a costa de una calidad reducida del haz (niveles más altos de neutrones rápidos no deseados o rayos gamma en el haz o colimación deficiente del haz). Por lo tanto, aumentar la corriente de protones entregada por los sistemas ABNS BNCT sigue siendo un objetivo clave de los programas de desarrollo tecnológico.
La siguiente tabla resume las instalaciones ABNS existentes o planificadas para uso clínico (actualizado en junio de 2021).
Tratamiento de gliomas malignos recurrentes
El mayor avance en el avance clínico de la BNCT ha sido la introducción de fuentes de neutrones basadas en ciclotrones (c-BNS) en Japón. Shin-ichi Miyatake y Shinji Kawabata han liderado el camino en el tratamiento de pacientes con glioblastomas recurrentes (GBM). [69] [70] En su ensayo clínico de fase II, utilizaron el acelerador Sumitomo Heavy Industries en el Osaka Medical College, Kansai BNCT Medical Center para tratar a un total de 24 pacientes. [69] Estos pacientes tenían edades comprendidas entre 20 y 75 años y todos habían recibido previamente un tratamiento estándar que consistía en cirugía seguida de quimioterapia con temozolomida (TMZ) y radioterapia convencional. Eran candidatos para el tratamiento con BNCT porque sus tumores habían recurrido y estaban progresando en tamaño. Recibieron una infusión intravenosa de una formulación patentada de boronofenilalanina enriquecida con 10 B ("Borofalan", StellaPharma Corporation, Osaka, Japón) antes de la irradiación con neutrones. El criterio de valoración principal de este estudio fue la tasa de supervivencia a 1 año después de la BNCT, que fue del 79,2 %, y la tasa de supervivencia general mediana fue de 18,9 meses. Con base en estos resultados, se concluyó que c-BNS BNCT era seguro y daba como resultado una mayor supervivencia de los pacientes con gliomas recurrentes. Aunque hubo un mayor riesgo de edema cerebral debido a la reirradiación, esto se controló fácilmente. [69] Como resultado de este ensayo, el acelerador Sumitomo fue aprobado por la autoridad reguladora japonesa que tiene jurisdicción sobre dispositivos médicos, y se están llevando a cabo más estudios con pacientes que tienen meningiomas recurrentes de alto grado (malignos). Sin embargo, se han suspendido más estudios para el tratamiento de pacientes con GBM en espera de análisis adicionales de los resultados.
Tratamiento de cánceres de cabeza y cuello recurrentes o localmente avanzados
Katsumi Hirose y sus compañeros de trabajo en el Centro de Investigación BNCT del Sur de Tohoku en Koriyama, Japón, informaron recientemente sobre sus resultados después de tratar a 21 pacientes con tumores recurrentes en la región de la cabeza y el cuello. [71] Todos estos pacientes habían recibido cirugía, quimioterapia y radioterapia convencional. Ocho de ellos tenían carcinomas de células escamosas recurrentes (R-SCC) y 13 tenían carcinomas de células no escamosas (nSCC) recurrentes (R) o localmente avanzados (LA). La tasa de respuesta general fue del 71 %, y las tasas de respuesta completa y parcial fueron del 50 % y 25 %, respectivamente, para los pacientes con R-SCC y del 80 % y 62 %, respectivamente, para aquellos con R o LA SCC. Las tasas de supervivencia general a 2 años para pacientes con R-SCC o R/LA nSCC fueron del 58 % y 100 %, respectivamente. El tratamiento fue bien tolerado y los eventos adversos fueron los asociados habitualmente con el tratamiento con radiación convencional de estos tumores. Estos pacientes habían recibido una formulación patentada de boronofenilalanina enriquecida con 10 B (borofalán), que se administraba por vía intravenosa. Aunque no se identificó el fabricante del acelerador, se presume que fue el fabricado por Sumitomo Heavy Industries, Ltd., como se indicó en los Agradecimientos de su informe. [71] Con base en este ensayo clínico de Fase II, los autores sugirieron que BNCT usando Borofalan y c-BENS era un tratamiento prometedor para los cánceres recurrentes de cabeza y cuello, aunque se necesitarían más estudios para establecerlo firmemente.
La BNCT clínica se utilizó primero para tratar tumores cerebrales altamente malignos y posteriormente para melanomas de la piel que eran difíciles de tratar mediante cirugía. Posteriormente, se utilizó como un tipo de terapia de "salvamento" para pacientes con tumores recurrentes en la región de la cabeza y el cuello. Los resultados clínicos fueron lo suficientemente prometedores como para conducir al desarrollo de fuentes de neutrones aceleradores, que se utilizarán casi exclusivamente en el futuro. [45] Los desafíos para el éxito clínico futuro de la BNCT que deben superarse incluyen los siguientes: [72] [73] [1] [2] [74] [75]
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